加强新型冠状病毒肺炎患者肝损伤的临床研究

孙 超，范建高

2019年12月，湖北省武汉市发现新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎病例。随着病毒在全国乃至全球的快速传播，新冠肺炎现已成为国际社会关注的公共卫生事件。为了更好地了解这种新冠病毒感染并及时阻击病毒的流行，国内外的科研人员和医务工作者进行了大量的科学研究。然而至今，我们掌握的有关新冠病毒及其相关肺炎的流行病学和临床特征信息仍然不够完善。新冠肺炎患者临床表现以发热、干咳、呼吸困难等呼吸道症状为主，部分可进展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、脓毒症休克、代谢性酸中毒和凝血功能障碍等[1]。值得关注的是，新近报道部分新冠肺炎患者可出现血清转氨酶、乳酸脱氢酶升高等肝损伤表现，甚至出现肝功能衰竭[2,3]，提示新冠病毒也可能导致肝损伤。为此，本文介绍了新冠肺炎患者肝损伤的流行病学特点、发病机制、临床评估和防治策略，旨在为广大抗击疫情的医疗工作者提供参考。

1 新冠肺炎患者肝损伤的流行病学

冠状病毒是人类和脊椎动物的重要病原体，有α、β、γ和δ四个属，能引起人类呼吸道、胃肠道、肝脏和中枢神经系统疾病[4]。新型冠状病毒属于β属冠状病毒，与蝙蝠严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)样冠状病毒同源性高达85%以上[1]。位于病毒表面的棘突糖蛋白是冠状病毒的主要抗原，其核蛋白可用于抗原诊断。传染源主要是新型冠状肺炎患者和无症状病毒感染者。呼吸道飞沫和接触传播是主要的传播途径。该病毒传染性强，截止2020年2月11日，全国累积确诊患者42737例，且近期内感染人数仍将不断增加。

早在SARS和中东呼吸综合征(middle east respiratory syndrome, MERS)患者中就有报道冠状病毒感染引起的肝损伤[5,6]。对于新冠病毒，2020年1月24日香港大学深圳医院的研究者在柳叶刀杂志报道了一个6例家族性聚集新冠肺炎发生病例[7]。我们注意到，只有一例患者出现血清碱性磷酸酶升高，未观察到家族其他成员肝功能生化指标异常的证据。随后，美国报道一例新冠肺炎患者在发病过程中，患者血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)和碱性磷酸酶呈进行性升高[2]。

虽然钟南山院士团队就来自全国31个省市552家医院收治的1099例新冠肺炎患者的临床资料进行了分析，发现多数患者血清C反应蛋白水平升高，但血清ALT、AST、肌酸激酶和D-二聚体水平升高相对少见[8]。然而，武汉金银潭医院回顾性分析99例新冠肺炎患者的临床研究数据显示，不少患者出现血清转氨酶和肌酸激酶升高，43例患者出现了不同程度的肝功能生化指标异常，其中1例患者表现为血清转氨酶显著升高(ALT为 7590 U/L, AST为 1445 U/L)。75例患者血清乳酸脱氢酶升高，13例血清肌酸激酶升高。然而，这篇论著没有进一步分析这些酶学异常是否是新冠病毒感染本身还是所用药物引起的肝损伤，也没有描述这些患者是否有非酒精性脂肪性肝病、慢性乙型肝炎等基础肝脏疾病[3]。在武汉最初收治的41例新冠肺炎患者的报道中，仅2%患者有基础慢性肝病，其中进入重症监护病房(intensive care unit, ICU)的患者较非ICU患者血清转氨酶显著增高[9,10]，说明重症患者肝损伤较轻症患者相对多见。

在最初武汉报道的6例新冠肺炎死亡患者中，有4例为60岁以上的老人，并且感染前具有其他基础疾病，如腹腔肿瘤、慢性肝病、肾功能不全和心血管疾病[4]。2020年1月23日，国家卫健委公布的肺炎疫情报告显示，1月9日一例新冠肺炎死亡病例有肝硬化病史。可见，部分新冠肺炎患者在感染前患有基础肝脏疾病，感染新冠病毒后更易出现肝功能异常，甚至恶化，也为其治疗增加了一定的复杂性。

2 新冠肺炎肝损伤的发病机制

2020年2月3日，复旦大学附属中山医院一项研究报道了新冠病毒损伤肝脏的可能机制[11]。该项研究发现胆管细胞特异性高表达新冠病毒受体血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)，而肝细胞则表达很低，两者相差约20倍。值得注意的是，胆管细胞ACE2表达水平与Ⅱ型肺泡细胞相当，而后者是新冠病毒和SARS病毒损伤肺的靶向细胞。由于ACE2是新冠病毒和SARS病毒感染的细胞受体，因此其表达模式揭示了新冠病毒可能直接感染胆管细胞，损伤胆管细胞并导致胆管功能障碍，而胆管上皮细胞在肝再生和免疫反应中发挥关键作用。另外，研究人员也指出，新冠肺炎患者出现肝功能异常也不能排除由治疗过程中使用的药物引发，或由肺炎引起的全身性炎症反应所致。新冠病毒引起的炎性细胞因子风暴综合征是一种危及生命的疾病，促炎细胞因子中的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白介素-1、6、18(interleukin-1,6, 18, IL-1,6, 18)等可导致肝脏、肌肉、心脏和肾脏等多器官损伤[9-11]。细胞因子风暴综合征的临床表现包括肝脏肿大以及血清转氨酶和胆红素升高，严重者甚至出现血氨升高和肝性脑病。

事实上，重症肺炎伴随的低血氧、低血压状态、肠道菌群紊乱及其相关内毒素血症、高氨血症、细菌移位及其相关脓毒血症等更有可能与患者血清转氨酶和肌酶增高有关。当然，药物性肝损伤等其他原因亦值得关注[12]。目前，常用的抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦主要经肝脏代谢，其常见不良反应包括肝功能异常。对于已存在肝损伤的患者，如患有乙型或丙型肝炎或者在治疗前转氨酶已升高的患者，该药可能导致患者发生肝功能显著异常的风险增高。此外，大剂量使用利巴韦林可以导致溶血，加剧组织缺氧，从而可能诱发血清肝酶增高。因此，对于合并基础肝病的新冠肺炎患者，临床用药不管是中药还是西药都必须权衡利弊，同时严密监测血常规、肝肾功能、血氧饱和度，以便及时采取措施防止溶血和肝损害等药源性疾病。

3 新冠肺炎肝损害的临床评估

新冠肺炎患者多数表现为发热、乏力、干咳。其他症状包括全身肌肉酸痛、头痛、胸痛和腹泻等。据报道，在武汉41例新冠肺炎患者中，超过一半的患者出现呼吸困难，从发病到呼吸困难出现的时间约为8天，到需要机械通气的时间约为10.5天[9]。对武汉99例新冠肺炎研究显示部分患者发生ARDS(17%)、急性肾损伤(3%)、脓毒症休克(4%)和呼吸机相关性肺炎(1%)[3]。

在发病早期，外周血白细胞总数正常或减低，多数患者淋巴细胞计数减少，这个结果表明新冠病毒可能主要作用于淋巴细胞，特别是T淋巴细胞[9]。多数患者C反应蛋白和血沉升高，降钙素原正常。部分患者可出现转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酸肌酶和肌红蛋白增高，危重患者可见肌钙蛋白增高[3]。胸部CT早期表现为双肺外带多发小斑片影，进而发展为双肺多发磨玻璃浸润影，严重者可出现肺实变。鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本新型冠状病毒核酸检测阳性即可确诊。

肝损伤的有无、程度轻重和原因主要通过实验室检测结合影像学检查综合评估。实验室检测主要包括血常规、凝血功能常规、肝肾功能、心肌酶、血氨、血气分析、电解质等。一方面判断肝损伤的程度，另一方面评估是否合并肝功能不全、肝性脑病、肝肾综合征、凝血功能障碍、电解质酸碱失衡。既往有慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者需行病毒学检测判断体内病毒量。同时，可进行腹部超声、CT或MRI等检查进一步判断是否有肝肿大、肝坏死、肝硬化等，是否合并胆石症、肝脏肿瘤等引起的肝功能异常。

4 新冠肺炎肝损害的治疗对策

新冠病毒通过呼吸道粘膜传播，在体内诱发细胞因子风暴，产生一系列的免疫反应，部分患者可迅速进展为ARDS和脓毒症休克，最终常因多器官衰竭而死亡。因此，早期识别并隔离治疗患者至关重要。遗憾的是，目前国际上并没有针对新冠病毒感染的特效药物。近来，随着科研人员的不懈努力，已通过计算机高通量筛选和体外研究等方法发现了一些候选药物，其中有些药物已在进行临床试验。这些药物包括已上市的老药、抗病毒在研新药和中成药等。老药中的α-干扰素雾化吸入、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、阿比多尔等已在临床一线尝试使用[1]。新药中最引人注目的是吉利德公司生产的瑞德西韦(remdesivir)。这项由中日友好医院在武汉疫区牵头开展的随机、双盲、安慰剂对照临床试验已于2月6号开始，总计拟入组761例患者，其中轻中症308例，重症453例。瑞德西韦是否真的有效仍需要真实的临床研究数据分析。在安全有效的抗病毒药物被证实并能够大规模使用之前，现在临床治疗主要还是对症支持治疗和防治并发症，重症患者需要机械通气、连续性的肾脏替代治疗(血液灌流吸附治疗)、甚至体外膜肺氧合，合并有细菌感染者同时应用敏感的抗生素治疗[1]。对于激素的应用，目前尚存争议。由于大剂量激素会延缓对新冠病毒的清除，因此需根据患者呼吸困难程度和肺部疾患进展情况判断是否酌情给予糖皮质激素治疗，且应用时间越短越好[1]。

对于存在肝损伤患者，我们需要密切关注新冠肺炎患者是否合并肝脏基础疾病，慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者坚持口服恩替卡韦或直接抗病毒药物治疗。在治疗期间，除了密切监测呼吸系统病情变化外，还要监测心脏、肾脏、肝脏等脏器受累情况。一旦发现有肝功能异常，应积极寻找并去除可能的原因和诱因，及时评估肝脏损伤程度、明确有无肝脏功能不全迹象，并及时给予多烯磷脂酰胆碱等护肝抗炎药物治疗。对于高氨血症和肝功能不全的患者，优先选择或联合使用门冬氨酸鸟氨酸等药物保护肝细胞和防治肝性脑病。及时通过机械通气纠正低氧血症，连续性的肾脏替代治疗细胞因子风暴综合征和维持有效血容量对于防治包括肝损害在内的多脏器功能衰竭至关重要。此外，还需采取相关措施确保肠道微生态平衡和预防细菌感染，并严格掌握激素的应用指证和使用剂量。

总之，对于新冠肺炎患者，需密切关注患者是否合并肝脏基础疾病，在继续原治疗的情况下，监测肝功能并评估肝损伤程度。对于存在肝损伤患者，需给予积极的护肝降酶治疗，防治肝功能不全、肝性脑病等并发症。新冠病毒感染与肝损伤的关系及机制目前还存在认识不足，需在以后的临床病例中进一步深入观察和研究。在2020年2月12日，国际病毒分类委员会宣布将新型冠状病毒正式分类命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-Cov-2)，而世界卫生组织同日宣布，由这一病毒导致的疾病正式名称为冠状病毒性疾病-19(corona virus disease-19，COVID-19)。接下来有关新冠肺炎肝损害的特征、发病机制和治疗对策的临床研究将会不断增多，从而有望回答临床医生的困惑和关切，并为该病的有效防治提供对策。