肝移植后无症状高尿酸血症的研究进展

姜晓青，饶伟，孔心涓（.青岛大学医学院，山东 青岛 660；.青岛大学 附属医院器官移植中心肝脏病中心，山东 青岛 6600；.青岛大学附属医院消化 内科，山东 青岛 6600）

肝移植技术经过几十年的发展已成为终末期肝病最有效和最主要的治疗手段。随着肝移植技术的成熟，移植物成活率不断提高，如何延长移植受者术后的生存期并改善他们的生活质量也越来越受到人们的关注。其中高尿酸血症是肝移植术后的常见并发症之一［1-2］，可以通过影响移植器官的成活率，增加其他系统疾病的发生风险，最终影响患者的生存寿命和生存质量［3-6］。然而大多数肝移植患者术后出现的高尿酸血症在临床上表现隐匿［1-2］，常常无法及时发现和治疗，最终造成难以挽回的不良后果。现就肝移植术后无症状高尿酸血症的形成机制以及目前治疗和预防的策略进行综述。

1 无症状高尿酸血症

根据2017 年中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识［7］，高尿酸血症的定义目前更新为正常的嘌呤饮食状态下，非同日2 次空腹血尿酸水平＞420 μmol/L。而无症状高尿酸血症是指血清尿酸水平升高，但尚未发生痛风。而大多数高尿酸血症患者可终生无症状［8］。

2 发生率

在国内饶伟萍［9］和陈池义［3］等的回顾性研究中，分别随访了2009—2013 年间286 和206 例 肝移植患者，术后1 年高尿酸血症的发病率分别为53.5%和49.5%。这明显高于我国同期高尿酸血症的普查结果（8.8%～23.5%）［10-14］。在国外，Neal［1］等人的回顾性研究中，随访了1998—2000 年间 134 例肝移植患者，术后高尿酸血症的发生率为47%，痛风发生率为6%，其中主要为无症状高尿酸血症。其结果与国内研究结果相近。

3 危害

Moreno 等［4］的回顾性研究中，随访了289 例肝移植患者，术后1 个月内高尿酸血症的出现与术后慢性肾功能不全的发生显著相关。De Boccardo等［5］随访了231 例肝移植患者，结果显示肝移植术后出现高尿酸血症是术后慢性肾功能不全发生的独立危险因素，这与Moreno 的统计结果相一致。在国内，陈池义等［3］的研究也得到了类似结果。Joseph 等［6］回顾性研究了204 例肝移植患者， 估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞60 ml/（min·1.73 m2）的患者血清 尿酸水平不能预测术后患者死亡率，但eGFR ＜ 60 ml/（min·1.73 m2）的患者术后血尿酸水平升高是死亡的重要预测因素。提示肝移植术后高尿酸血症的发生会增加肾功能损害的风险，并可能以此影响肝移植患者术后的病死率。

目前的研究证明，无论是肝移植患者还是普通人群，高尿酸血症都是高血压［15-16］、糖尿病［17-18］发生的独立危险因素，还可以增加心血管事件的发生风险［19-20］。从细胞分子水平上讲，高尿酸会引起内皮细胞损伤、平滑肌功能障碍，激发氧化应激反应，产生多种炎性介质从而介导肾病、代谢性疾病、高血压、心血管疾病的发生［20］。高尿酸血症还是痛风和泌尿系统尿酸结石最基础、最直接的病因，而这两种疾病会带来一系列全身尤其肾脏的损害。还有研究认为高尿酸血症可直接造成肝损害，增加肝硬化的患病风险［21］。这也可能是导致肝移植受者术后移植肝失功的其中一个原因。目前这些高尿酸血症所造成的危害在肝移植受者中的研究较少，有待于更多的临床数据加以证明。

4 危险因素与机制

饶伟萍等［9］的单中心回顾性研究中随访了286 例术前尿酸正常的肝移植患者，分析性别、年龄、术前血糖及体重指数（body mass index，BMI）等相关危险因素，发现年龄及高BMI 的女性均与肝移植术后发生的高尿酸血症显著相关。高BMI对尿酸的影响，可能是肥胖患者较多含嘌呤食物的摄入以及胰岛素抵抗机制所导致的肾脏对尿酸排泄减少、重吸收增加所致［17，20，22］。Neal 等［1］的回顾性分析中纳入134 例肝移植患者，高尿酸组的平均年龄高于非高尿酸组，结果无统计学意义。 男性中患高尿酸血症的比例高于女性，结果具有统计学意义。目前性别对肝移植患者术后尿酸水平的影响尚有争议，有待于更多的临床数据加以证明。Harambat 等［23］回顾了首次接受肝移植的70 例儿童的数据，分析的年龄、性别、原发肝病、免疫抑制剂和术后急性肾功能衰竭等因素中，年龄是唯一的显著相关因素，提示在儿童肝移植患者术后高尿酸血症的发生可能主要与年龄相关。

人体的尿酸大部分经肾脏排泄，所以肝移植后的尿酸水平与肾脏功能密切相关。先前提到的Joseph 等［6］研究中，eGFR ＜60 ml/ （min·1.73 m2） 的肝移植患者术后血尿酸水平的升高才是病死率的重要预测因子。在Neal 等［1］的回顾性研究中峰值尿酸与相对应的肌酐水平显著相关（P ＜0.001）。提示尿酸的升高又会进一步损伤肾功能，二者相互影响。

药物方面，移植患者因其疾病的特殊性术后常规应用抗排斥反应药物。在叶林森等［24］的单中心回顾性研究中，118 例肝移植患者在术后5 年内与免疫抑制剂有关的高尿酸血症发生率为43.2%。尽管患者的用药种类、方案不同，但术后5 年内肝移植受者的eGFR 均随时间呈现下降趋势。糖皮质激素本身对肾功能基本无影响［25］，但其不良反应包括水盐代谢紊乱、胰岛素抵抗、代谢综合征等均可能影响肝移植受者尿酸的代谢［3，22］。钙调磷酸酶抑制是目前肝移植术后使用最为广泛的免疫抑制剂，这其中又以环孢素A 和他克莫司的研究最多。Tumgor 等［26］回顾性研究的59 例肝移植患者中，48 例接受环孢素A 治疗，11 例接受他克莫司治疗，结果显示环孢素A 组的尿酸水平明显高于他克莫司组。Nakagawa 等［27］也得出了相同的结果。在Lloberas 等［28］的动物实验中，环孢素A 和他克莫司均可造成肾脏组织的损伤并促进炎症表达，但环孢素A 对肾功能的损害更为明显。提示肝移植受者术后免疫抑制剂的使用尤其是环孢素A 及他克莫司均可能通过损害肾功能增加高尿酸血症的发生风险，而环孢素A 比他克莫司致尿酸水平升高的风险更高。二者对肾功能及尿酸水平的影响在肾移植受者中研究更多，大部分的研究结果表明环孢素A 和他克莫司均可增加肾移植受者术后高尿酸血症的发生风险，但环孢素A 的肾毒性更强且更易导致术后血尿酸水平升高［29-31］。另外，肝移植受者术后的一些常用药物也可使尿酸水平升高，如利尿剂可通过竞争机制抑制尿酸排泄并因血容量的减少增加尿酸重吸收［32］。

另外，从基因角度，高尿酸血症的发生还具有一定的遗传性，一些可能会导致尿酸增高的基因 （如SLC16A9 基因、SLC17A1 基因等［33］）会随供体器官移植入受者体内，这可能成为介导移植后尿酸升高的一个原因。目前尚无研究加以证实。

5 治疗与预防

5.1 尿酸监测：如前所述，肝移植受者术后高尿酸血症的发生率明显高于普通人群，术前应积极完善患者病史资料，术后重视尿酸监测。这对肝移植患者术后高尿酸血症的早期发现和及时干预治疗有重要意义。

5.2 免疫抑制剂

5.2.1 替换用药：如前所述，目前导致肝移植后高尿酸血症的免疫抑制剂主要是环孢素A 和他克莫司，而大部分研究认为环孢素A 更易导致尿酸水平的升高［26-27］且造成肾功能损害的风险更高［25］。 在Beckebaum 等［34］的一项前瞻性研究中共纳入80 例肝移植患者，这些患者在术后给予环孢素A为主的免疫抑制剂方案治疗且随访超过6 个月的时间后相继出现继发于环孢素A 的肾脏功能损害。之后改用他克莫司，12 个月的时间内血清肌酐值、尿酸水平和eGFR 值基本保持稳定。提示将肝移植后出现肾功能损害患者的免疫抑制剂从环孢素A改为他克莫司后可延缓肾功能恶化。以往对肾移植受者的研究表明，将肾移植受者术后免疫抑制剂从环孢素A 改为他克莫司后也同样减少了慢性肾病的进展［35-37］。这可能是因为他克莫司所致的促纤维化基因表达较低，如TGF-β1，以及他克莫司所导致的肾血流动力学方面的不良反应较少［38-40］。有研究者提出对于肝移植后出现肾功能损害的患者，可将术后的免疫抑制方案用西罗莫司替换环孢素A 和他克莫司以起到肾脏保护作用［41］。但在2017 年中国肝移植受者肾损伤管理专家共识［25］中指出西罗莫司替换低剂量钙调磷酸酶抑制剂方案在保护肾功能上并不具优势，反而有更高的药物不良反应和急性排斥反应发生率。

5.2.2 联合用药：在叶林森等［24］的研究中，肝移植受者术后使用以钙调磷酸酶抑制剂为主的抗排斥反应方案在术后5 年中肾小球滤过率会随着时间的延长而不断下降，且他克莫司单药组比他克莫司联合用药组下降趋势更加明显，差异具有统计学意义。2017 年中国肝移植受者肾损伤管理专家共识［25］中也同样提出以霉酚酸类药物为基础的钙调磷酸酶抑制剂低剂量方案能显著改善肝移植患者术后远期肾功能，起到肾脏保护作用。提示对于肝移植受者术后的抗排斥反应方案，合理的联合用药方案比单药治疗更能保护肾脏功能，也更有利于尿酸排泄。

5.2.3 合理停药：为减少肝移植受者术后高尿酸血症及肾功能损害的发生，除了对用药种类、剂量做出调整外，越来越多的研究者提出适时而合理的停用免疫抑制剂是安全而有效的。Pons 等［42］的一项前瞻性研究中，将肝移植受者中术后使用以环孢素A 为主的免疫抑制方案的患者分为停药组和非停药组，结果显示停药组的尿酸从开始时的7.2 mg/dl 下降到5.2 mg/dl；而非停药组尿酸水平由7.4 mg/dl下降为6.9 mg/dl。在肌酐监测上，停药组的肌酐水平随时间呈现下降趋势，且差异具有统计学意义，而非停药组肌酐却呈现持续上升趋势，提示肝移植受者术后可以安全完成停药，并可以以此改善患者术后肾功能，降低高尿酸血症的发生风险。

5.3 降尿酸治疗：在陈池义等［3］纳入428 例肝移植患者的研究中，27 例术后出现高尿酸血症合并肾功能异常。其中24 例口服苯溴马隆片50 mg， 每天1 次，并口服碳酸氢钠片1 g，每天3 次，碱化 尿液1 周；伴尿路结石的3 例受者口服别嘌醇片 50 mg，每天2 次，碱化尿液同上。治疗时间中位数8 周后，24 例血尿酸恢复正常，21 例肌酐呈不同程度下降。提示肝移植受者术后出现高尿酸血症合并肾功能异常时给予降尿酸治疗，在降尿酸的同时还可以在一定程度上改善肾脏功能。而在2017 年 中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识［7］中提到慢性肾脏病患者给予降尿酸治疗可以降低肾小球的尿酸负荷，延缓慢性肾脏病的进展。值得注意的是，在肾功能异常患者中使用降尿酸药物时会增加其毒性，应从小剂量用起。另外，别嘌醇可通过诱导酶代谢增加环孢素A 的浓度［43］，非甾体类抗炎药可增加钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性［44］， 这些药物同时使用时应注意其剂量的调整。

5.4 积极治疗其他合并症：在肝移植方面关于术后尿酸水平与合并症之间关系的研究目前尚且不足，已知的是肝移植受者术后尿酸水平与肾功能情况存在密切联系［1，3］。而据目前对普通人群的研究显示高尿酸血症还与内分泌代谢疾病，特别是糖尿病、心血管系统疾病的发生密切相关［7，16-20］。 所以积极治疗肝移植受者的合并症十分重要。另外在给予合并症相应的药物治疗时，还应注意其对尿酸水平的影响。如二甲双胍、氯沙坦、阿托伐他汀等在降糖、降压、调脂的同时也有降尿酸的作用，在高尿酸患者中可以酌情使用。同时还应尽量减少甚至避免使用可使尿酸升高的药物，如噻嗪类利尿剂、含尿酸成分的药物如利血平等［7］。

5.5 其他：目前高尿酸血症的治疗还是应以饮食和生活方式的调整为基础，包括减少高嘌呤食物和酒精的摄入、戒烟、适当运动、控制体重等［7，15］。另外中医药的治疗也被认为是有效的。无论高尿酸患者有无症状表现，健脾泄浊化淤都是高尿酸血症的基本治法，贯穿治疗始终。常用药物有薏苡仁、土茯苓、菝葜、革薜、虎杖等。在辨证论的基础上，用药还可参考现代药理学研究成果酌情调整。如土茯苓、虎杖等能抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而降低血尿酸的水平，栀子、车前草等可调控尿酸盐转运蛋白的表达，以减少尿酸的重吸收，促进尿酸 排泄［7］。

6 展望

目前我们对肝移植受者术后高尿酸血症的发病机制、危险因素等方面的研究尚且不足，而且在高尿酸血症的治疗上缺少适用于肝移植受者的一套治疗方案。在炎症反应方面，高浓度水平的尿酸可通过氧化应激过程促进多种炎性介质的产生，从而给肝移植受者带来一系列的不良影响［20］。但肝移植受者术后因其移植物及抗排斥反应药物的使用致使肝移植受者体内的免疫情况不同于普通人群，所以其尿酸介导的炎症反应过程是否不同于普通人群有待于更多的研究加以证明。