乙型肝炎病毒阳性供肝的规范化临床应用

沈国杰，刘嘉林，屠振华（.浙江大学医学院附属第一医院外科监护室，浙江 杭州 30003；. 深圳市第三人民医院普外科，广东 深圳 58；3.浙江大学医学院附属第一医院人体器官捐献与移植协调办公室，浙江 杭州 30003；4. 浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科肝移植中心，浙江 杭州 30003）

慢性乙型肝炎是全球肝病的最重要原因之一，中国是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的流行区，大约8 600 万人是慢性乙肝表面抗原 （hepatitis B surface antigen，HBsAg）携带者［1］。未经 治疗的慢性乙肝患者肝硬化的5 年累积发生率为8%～20%，估计每年有超过50 万人死于肝细胞癌和肝功能失代偿的并发症［2-3］。自1963 年Thomas Starzl 首次进行肝移植手术以来，肝移植取得了重大进展，其1 年存活率超过80%，已成为治疗终末期肝病的最佳选择［4-5］。然而，等待肝移植的患者数量与可用捐赠者数量之间存在很大差异，有限的器官不能满足中国患者的肝移植需求。为了减轻移植器官短缺，目前的移植策略可以使用边缘供肝来增加肝移植的数量，本文就乙肝病毒阳性供肝的规范化临床应用作一综述。

1 边缘供肝

边缘供肝指具有功能受损风险，或有传播感染和恶性肿瘤风险的供肝［6-7］。对于许多病情严重需要紧急肝移植的患者，边缘供肝可能提供治愈的机会。HBV 阳性的供肝是边缘供肝的重要来源，目前研究较多的是HBsAg 阳性和乙肝核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）阳性的供肝。

1.1 HBsAg 阳性供肝：HBsAg 阳性的供肝移植后通常导致难治性HBV 再感染，很快引起移植物早期功能衰竭，在以前被认为是绝对禁忌证［8-9］。1994 年报道了1 例接受HBsAg 阳性供肝移植的受者，尽管术后出现乙肝复发，但受者在移植后两年仍然存活。Saidi 等［10］回顾性分析了美国肝移植的数据，92 例HBsAg 阳性供肝受者与HBsAg 阴性供肝受者之间患者的生存率相似，HBsAg 阳性供肝移植可能更适合用于终末期肝病模型 （model for end-stage liver disease，MELD）标准以外的情况。美国和加拿大移植协会公布的指南指出，在充分抗病毒预防及知情同意的情况下，可以考虑在乙肝高流行地区使用HBsAg 阳性的器官缓解器官 短缺［11］。

意大利的一项研究回顾性分析了1 408 例肝移植的受者，其中28 例接受了HBsAg 阳性的供肝，通过积极的抗病毒治疗，移植物和受者的1 年、 3 年和5 年的生存率分别达到了85.7%、82.1%和78.4%［12］。虽然HBsAg 阳性供肝术后HBV 复发率几乎为100%，肝移植后的免疫抑制及抗病毒方案也不尽相同，但是受者移植术后的肝功能、 生存率并未受到明显的影响［13］。因此，HBsAg 阳性供肝应该首先分配给HBsAg 阳性受者，然后给那些HBsAg 阴性但是HBsAb 阳性的受者，最后再选择那些需要紧急肝移植而未感染过HBV 的受 者［14-15］。并且所有HbsAg 阳性供肝的受者都需要在移植后接种乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG）和核苷类似物联合预防HBV 复发。移植后第一年每3 个月检测一次HBsAg 和HBV DNA，然后每3 ～6 个月检测一次［16］。

1.2 HBcAb 阳性供肝：HBcAb 是由乙型肝炎核心抗原刺激肝细胞产生的一种免疫球蛋白，血清HBcAb 阳性指患者既往感染过HBV 或者病毒潜伏在肝脏中。虽然HBcAb 阳性供肝扩大了移植库，但在免疫抑制的情况下肝移植受者可发生HBV 再激活，具有传播HBV 的潜在风险［17］。早期的研究表明，未接受抗病毒预防的HBcAb 阳性供肝受者再发HBV 感染的风险受移植前的血清学状态影响，移植前血清HBsAb 阳性且HBcAb 阳性接受HBcAb 阳性供肝移植后没有发现HBV 再感染的病例，HBsAb 阴性且HBcAb 阳性的受者HBV 再感染的平均发生率约为12%，HBsAb 阳性且HBcAb阴性的受者再感染的平均发生率约21.4%，HBsAb阴性且HBcAb 阴性的受者再感染的风险高达76%。移植前HBsAg 阴性的受者接受HBcAb 阳性供肝乙肝的复发率也高达38%～100%，这可能是因为HBV DNA 在HBV 感染血清学恢复后以低复制或非复制形式存在于血清和肝脏中，从而存在复发的风险，因此限制了HBcAb 阳性移植物在HBsAg 阴性患者的进一步使用［18-20］。

在过去的10 年中，病毒性肝炎治疗的改进已经在肝移植的适应证中产生了实质性的变化，大多数移植中心使用HBV 特异性抗病毒治疗，可有效预防HBV 的再感染。HBsAg 阴性受者接受HBcAb阳性供肝移植后，采用拉米夫定单药治疗可以使HBV 累积复发率降低至0%～16%［21］。四川大学华西医院回顾性分析了2005 年至2016 年在中国人群中接受肝移植的1 071 例受者，其中230 例移植了HBcAb 阳性供肝，术前给予适当的抗病毒预防，术后HBV 累积复发率为13.23%，并且与HBcAb阴性肝移植受者相比，两组受者的1 年、3 年和 5 年生存率无明显差异［22］。

目前使用HBcAb 阳性供肝的情况越来越多，许多中心采用大剂量HBIG 和拉米夫定联合用药，这一方案有效地降低了肝移植术后HBV 的复发 率［21-23］。然而，考虑到静脉注射HBIG 高昂的费用和使用的不便，现在越来越倾向于使用低剂量的HBIG 联合拉米夫定或者拉米夫定联合其他强效的抗病毒药物预防HBV 复发，同样也取得了非常好的效果［24-25］。

综上，鉴于HBV 的低复发率，HBcAb 阳性的供肝用于HBsAb 阳性且HBcAb 阳性的受者相对比较安全，这些受者可能不需要进行抗病毒预防， 而HBsAg 阴性的受者则应该进行抗病毒或HBIG预防［26］。所以HBcAb 阳性的供肝应首先分配给HBsAb 阳性且HBcAb 阳性的受者，然后再对复发风险和受益进行个性化评估并取得患者同意后， 考虑为HBsAg 阴性的移植候选人移植HBcAb 阳性的供肝［11］。

2 肝移植术前抗HBV 治疗

抗病毒治疗目的是延缓肝硬化、减少肝功能失代偿并发症的发生率，甚至能挽救部分患者免于肝移植，并降低肝移植受者HBV 再感染的风险［27］。以干扰素为基础的抗病毒治疗方案可能会增加细菌感染和肝功能失代偿的风险，因此不推荐使用干扰素治疗晚期肝硬化患者［28-29］。目前，有五种口服药物已被许可用于治疗慢性乙型肝炎：拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯和替诺福韦。

拉米夫定是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的口服药物，由于成本低廉，疗效稳定，是全世界使用最广泛的核苷类抗病毒药物［29］。然而， 拉米夫定单药治疗可以诱导酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸（YMDD）基因突变导致病毒耐药率逐渐增加（第1 年为15%～25%，第5 年为65%～80%），长期使用耐药率高，抗病毒效力较 差［30］。鉴于此，拉米夫定不再被推荐作为HBV 肝硬化患者的一线治疗［31］。

阿德福韦酯是第二个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物。它对野生型和拉米夫定耐药的HBV 均有效，可改善HBV 失代偿期肝硬化患者的肝功能。但阿德福韦酯与肾脏不良事件有关，包括肾小球滤过率下降和近端肾小管功能 障碍［32］。

替比夫定也是一种有效的核苷类似物，与拉米夫定相比，替比夫定对HBV 有更强大的抑制力，且耐受性良好，对患者肾功能有明显的改善作用。但是替比夫定单药治疗也会诱发YMDD 基因的突变导致耐药性增加，与其他抗病毒药物联合使用时需要对失代偿期肝硬化患者进行评估［33］。

恩替卡韦是一种选择性抗HBV 药物，对野生型HBV 具有强效活性。恩替卡韦抗病毒的高效率和极低的耐药率加上并未观察到显著的肾毒性， 使其成为HBV 失代偿期肝硬化患者初始治疗的一线选择。恩替卡韦与乳酸性酸中毒之间存在关联，其中一项报告显示，16 例失代偿期肝硬化患者中有5 例在开始恩替卡韦治疗后出现严重的乳酸性酸中毒［34］。

替诺福韦是最新批准治疗的慢性乙型肝炎药物。虽然它在结构上与阿德福韦酯相似，但它对野生型和核苷抗性HBV 株的活性更有效。此外， 替诺福韦是拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定耐药后首选的治疗药物［35］。

总之，恩替卡韦和替诺福韦是安全高效的抗病毒药物，具有极低的耐药率（＜1%），因此对于肝功能失代偿期患者，恩替卡韦和替诺福韦是现在一线的治疗药物［36］。

3 HBV 阳性供肝行肝移植术后HBV 的治疗

HBV 的复发表现为肝移植受者术后连续两次血清学检查出现HBsAg 阳性，其通常伴有复发性肝病的生化或临床表现，是肝硬化和移植后器官功能衰竭的主要原因［37-38］。移植时病毒 载量高（＞2×104U/ml），乙肝e 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阳性，具有抗病毒药物耐药史，因肝细胞肝癌而行肝移植，肝细胞肝癌复发或化疗的受者是肝移植后复发性HBV 感染的高风险人群，而低病毒载量、HBeAg 阴性、急性肝功能衰竭、丁型肝炎病毒合并感染的受者肝移植术后复发HBV 的风险较低［26］。对于高复发风险的受者， 应联合使用HBIG 和抗病毒药物预防肝移植术后HBV 复发。对于低复发风险的受者，可以考虑使用低剂量HBIG 或高效抗病毒药物预防。

对于HBV 阳性的肝移植受者，无论采取何种治疗或预防方案，都应对所有受者进行终身随访，术后每3 ～6 个月进行HBsAg 和HBV DNA 的检测。如果出现HBV 复发，应积极给予抗病毒治疗， 目的是控制HBV 的复制以免引起严重的肝功能异常导致移植物失功［15］。一般而言，移植后HBV 复发的治疗原则类似于肝移植前的抗病毒治疗原则。恩替卡韦和替诺福韦是安全高效的抗病毒药物， 两者之间的肾脏并发症没有差异，在HBV 复发受者中均可作为首选［39］。

4 小 结

在过去的20 年中，抗HBV 药物应用的进展使肝移植前后肝功能失代偿患者的治疗得到了很大 改善［37］。所有肝硬化失代偿期的患者均应接受抗病毒药物治疗，移植前有效的抗HBV 治疗通常可以改善肝脏功能。越来越多的证据表明，乙肝病毒阳性的供肝可以作为肝移植的器官来源，并且能通过有效预防控制和治疗HBV 再感染。