器官移植术后丙型肝炎病毒感染诊疗规范（2019 版）

中华医学会器官移植学分会

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）是单股正链RNA 病毒，其核衣壳外包绕有脂质的囊膜，囊膜上有刺突，直径36 ～62 nm。HCV 目前共被分为6 种基因型和超过80 种基因亚型［1］，我国以1b 及2a 亚型为主［2］。人类是HCV 的唯一自然宿主。

1 流行病学

据世界卫生组织统计，2015 年全球有7 100 万人感染HCV，占全球人口的1%，并且全球每年预计新发HCV 感染患者175 万［3］。HCV 感染是终末期肝病和原发性肝细胞癌（肝癌）的重要危险因素。在欧美国家，约50%的肝移植患者术前存在HCV 感染。据报道，2006 年中国血清HCV 抗体（抗-HCV）的阳性率为0.43%［4］。肾移植受者感染HCV 的途径大多是血液透析，其他途径包括输血、性传播、母婴传播及滥用针头等。

在直接抗病毒药物（direct-acting antivirals， DAAs）问世之前，HCV 相关肝移植患者的再感染率极高，肝移植术后第1 年HCV 再感染率为50%，术后5 年可达100%，20%～30% HCV 再感染的肝移植受者5 年内进展为肝硬化，肝硬化后 1 年的肝功能失代偿率为40%［5］。与非移植受者的HCV 感染相比，由于免疫抑制剂的应用，移植受者从HCV 感染到发生肝炎、肝硬化及肝衰竭的进程明显加快。肾移植术后HCV 感染的临床表现与肝移植术后HCV 感染基本类似。尽管HCV 感染对肾移植预后的影响尚存争议，但多数学者认同， HCV 感染可使肝移植或肾移植受者的长期存活率下降［6-7］。

实体器官移植（solid organ transplantation，SOT） 受者是HCV 的易感人群。肝移植术后HCV 再感染的临床表现较轻，几乎都会迁延为移植后慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭，部分受者可进展为肝癌。肾移植术后HCV 感染除造成上述肝脏病变以外，还与蛋白尿、移植肾肾小球肾炎、移植后糖尿病、排斥反应等密切相关。

2 SOT 术后HCV 感染的诊断

SOT 术后HCV 感染的诊断依赖实验室检查，主要检测项目包括抗-HCV 和HCV RNA。

2.1 抗-HCV：抗-HCV 是HCV 感染人体后出现的特异性抗体，是HCV 感染的标志，但不是中和性抗体，它对HCV 感染没有保护作用。抗-HCV IgG 阳性表示机体已有HCV 感染，抗-HCV IgM阳性表示HCV 急性感染。需要注意的是，由于免疫抑制剂的应用，抗-HCV 可出现假阴性，因此抗-HCV 阴性不能完全排除HCV 感染。

2.2 HCV RNA：HCV RNA 的检测是目前公认的诊断是否存在HCV 感染的金标准。应用聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）法检测血清中的HCV RNA 可直接进行病原学诊断，而且连续HCV RNA 监测可作为抗HCV 治疗效果和预后的评价指标。有学者采用HCV 核心抗原检测替代HCV RNA 检测进行HCV 感染的诊断，其优点在于操作简单且价格低廉，而且两种检测方法用于肝、 肾移植的受者均存在很好的相关性。但是由于HCV 核心抗原检测的灵敏度较低，不建议将其用于抗HCV 治疗的效果监测［8-9］。需要强调的是，血清HCV RNA 水平与肝脏组织学状态没有明显的相关性，因此肝组织活组织检查仍是判断肝脏病理改变严重程度的唯一标准。

2.3 HCV 基因型：多采用PCR 依赖的基因分型方法进行全序列测定，测定HCV 基因型对选择抗HCV 的治疗方案有指导意义。

3 SOT 术后HCV 感染的预防和治疗

3.1 SOT 术后HCV 感染的预防：首先要在术前严格筛查供者HCV 血清学状况，防止HCV 通过供体器官传播。既往有HCV 感染病史的肝、肾移植受者在决定器官移植后应立即开始抗HCV 治疗，力求获得持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）或至少在移植时血清HCV RNA 转阴。

3.2 SOT 术后HCV 感染的既往治疗：目前尚无针对HCV 的疫苗。在抗HCV 治疗方面，以往聚乙二醇干扰素（interferon，IFN）联合利巴韦林方案一直被当作慢性丙型病毒性肝炎（丙肝）的标准治疗，但由于其SVR 率低且不良反应发生率高，而且效果受宿主白细胞介素（interleukin， IL）-28B 基因型的影响，在有效性和安全性方面均不够理想［10］。此外，IFN 还可诱发对类固醇治疗有抵抗作用的排斥反应［11］，因此改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease： Improving Global Outcomes， KDIGO）指南不推荐将其用于肾移植术后抗HCV 治疗，仅推荐用于移植前抗HCV 治疗［12］。

3.3 SOT 术 后HCV 感 染 的DAAs 治 疗：以 索 非布韦（sofosbuvir，SOF）+ 雷 迪 帕韦（ledipasvir，LDV）合剂为代表的DAAs 用于治疗肝移植术后HCV 再感染的有效性和安全性已经得到证实［13］，其在治疗肾移植术后慢性HCV 感染的SVR 率也超过90%［14-15］。相对传统基于IFN 的抗HCV 治疗方案，DAAs 具有抗病毒效果强、复发率低、不良反应少且症状轻微、疗程短以及应用方便和患者依从性好等优势。现在我国已有多种DAAs 上市，且随着SOF+维帕他韦（丙通沙）的上市，我国丙肝治疗已进入泛基因时代。DAAs 直接抗HCV 的作用机制在于其能够直接抑制HCV 生命周期的调节蛋白——非结构蛋白（nonstructural，NS），各种NS 分别发挥蛋白酶、解旋酶、转录因子及RNA 依赖的RNA 聚合酶等功能。根据治疗靶点的不同，DAAs 可分为3 类。

3.3.1 NS3/4A 蛋白酶抑制剂：NS3/4A 蛋白酶负责催化HCV 基因组表达的蛋白多聚体的切割过程，抑制NS3/4A 蛋白酶，使HCV 所表达的蛋白不能被切割成功能片段而发挥作用，从而抑制HCV 的复制。由于单独应用该类药物者短时间内就会出现HCV 的耐药突变，因此需要与IFN 和利巴韦林三联用药［16］。而且NS3/4A 蛋白酶抑制剂仅适用于基因型1 型的HCV。NS3/4A 蛋白酶抑制剂的代表药物有：西米普韦（simeprevir，SMV）、波西普韦（boceprevir，BOV）、特拉普韦（telaprevir，TLV）和paritaprevir 等。

虽然NS3/4A 蛋白酶抑制剂开创了抗HCV 治疗的DAAs 时代，但是三联用药方案确实给患者带来了诸多不便，并加重了患者经济负担，造成依从性较差。美国食品与药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已经批准的SOF （400 mg）+ SMV（150 mg）的联合用药方案可能会对这一状况有所改善。

3.3.2 NS5A 蛋白抑制剂：NS5A 蛋白不具有酶活性，是HCV 复制和重组的必需蛋白，负责调控各个HCV 蛋白之间的相互作用以及 HCV 蛋白与宿主细胞内质网的相互作用，对于HCV RNA 的复制、病毒颗粒包装及分泌出胞的过程都有至关重要的调控作用。NS5A 蛋白抑制剂的代表药物有：LDV、达卡他韦（daclatasvir）、奥比沙韦（ombitasvir）和samatasvir 等。

在已知的DAAs 中，NS5A 蛋白抑制剂的抗病毒效应最强，小剂量给药数小时后HCV RNA 水平即可出现显著下降。而且NS5A 蛋白抑制剂对基因型1、2、3 型的HCV 均有显著抑制作用。但由于NS5A 蛋白抑制剂的耐药屏障不高，需要与其他DAAs 联用，以避免患者过早发生耐药。目前FDA已经批准SOF（400 mg）+ LDV（90 mg）合剂（商品名Harvoni™）的全口服疗法用于治疗基因1 型HCV 感染，并取得了不错的效果［17］。

3.3.3 NS5B 核苷酸聚合酶抑制剂 NS5B 蛋白即RNA 依赖的RNA 聚合酶，负责催化HCV RNA 链的合成，形成新的HCV。NS5B 核苷酸聚合酶抑制剂通过直接抑制RNA 聚合酶活性干扰HCV 复制过程，达到清除病毒的目的。NS5B 核苷酸聚合酶抑制剂的优势在于，在各个基因型的HCV中，RNA 聚合酶的序列高度保守，因此NS5B 核苷酸聚合酶抑制剂适用于所有基因型的HCV 感 染，属于广谱抗HCV 药物。同时，此类DAAs的耐药基因屏障较高。SOF 是目前NS5B 聚合 酶抑制剂的唯一药物。需要注意的是，SOF80%经尿液排泄，且血液透析可以清除超过53%的SOF 代谢物，因此对重度肾功能不全患者〔估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜30 ml/（min·1.73m2）〕及需要血液透析的终末期肾病（end-stage renal disease， ESRD）患者需要调整SOF 剂量［18］。肾移植患者于DAAs 治疗前应评估DAAs 方案与免疫抑制剂等药物相互作用风险，建议eGFR ≥30 ml/（min·1.73m2）者 使用［19］。

在药物耐药性方面，由于HCV 的RNA 聚合酶不具备错配校正功能，所以HCV RNA 链在延伸过程中碱基错配的发生率较高，使得HCV 基因组易发生突变。多数突变为无意义突变，但在抗病毒药物的筛选下，极少数突变可以导致HCV 对DAAs产生耐药，如发生在HCV NS3/4A 蛋白酶编码区的R155K 和D168A 突变会使针对NS3/4A 蛋白酶DAAs 失效［20］，发生在HCV NS5B 核苷酸聚合酶编码区的S282T 突变会使针对NS5B 核苷酸聚合酶DAAs 失效［21］。

建议推荐采用泛基因型DAAs 方案治疗所有HCV RNA 阳性患者［22］。但应注意，泛基因型方案对于有些基因型（如基因3b 型）特别是伴有肝硬化者，疗效仍不够理想；对于失代偿期肝硬化者不宜应用含有蛋白酶抑制剂的方案；对于ESRD 者，应慎用含有SOF 的方案。

执笔作者：李钢（中国人民解放军总医院第八医学中心）；药晨（中国人民解放军总医院第八医学中心）主审专家：石炳毅（中国人民解放军总医院第八医学中心）；孙丽莹（首都医科大学附属北京友谊医院）审稿专家：敖建华（中国人民解放军总医院第一医学中心）；蔡明（中国人民解放军总医院第八医学中心）；陈刚（华中科技大学附属同济医院）； 陈正（广州医科大学附属第二医院）；陈静瑜 （无锡市人民医院）；陈忠华（华中科技大学附属同济医院）；丰贵文（郑州大学第一附属医院）；付绍杰（南方医科大学南方医院）；傅耀文（吉林大学第一医院)；宫念樵（华中科技大学附属同济医院）；郭晖（华中科技大学附属同济医院）；黄洁（中国医学科学院阜外医院）；黄赤兵（陆军军医大学新桥医院）；霍枫（中国人民解放军南部战区总医院）；鞠卫强（中山大学附属第一医院）；巨春蓉（广州医科大学附属第一医院）；李钢（中国人民解放军总医院第八医学中心）；李宁（山西省第二人民医院）；李新长（江西省人民医院）；林涛（四川大学华西医院）；刘龙（中国人民解放军北部战区总医院）；马麟麟（首都医科大学附属北京友谊医院）；门同义（山东大学附属千佛山医院）；明长生 （华中科技大学附属同济医院）；彭龙开（中南大学湘雅二医院）；齐海智（中南大学湘雅二医院）； 曲青山（郑州人民医院）；石炳毅（中国人民解放军总医院第八医学中心）；眭维国（中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院）；孙丽莹（首都医科大学附属北京友谊医院）；孙启全（中山大学附属第三医院）；孙煦勇（中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院）；田普训（西安交通大学第一附属医院）；王钢（吉林大学第一医院）；王莉 （四川大学华西医院）；王毅（南华大学附属第二医院）；王洪伟（山东大学第二医院）；王彦峰（武汉大学中南医院）；王长希（中山大学附属第一医院）；吴建永（浙江大学医学院附属第一医院）；武小桐（山西省第二人民医院）；薛武军（西安交通大学第一附属医院）；张伟杰（华中科技大学附属同济医院）；药晨（中国人民解放军总医院第八医学中心）；张小东（首都医科大学附属北京朝阳医院）；赵明（南方医科大学珠江医院）；郑瑾（西安交通大学第一附属医院）；周江桥（武汉大学人民医院）。