多位点经颅随机噪声刺激治疗慢性耳鸣40例的疗效及安全性研究

钟零珠，林智，孙丽霞

作者单位：海口市第三人民医院五官科，海南 海口570000

世界上有数百万人深受耳鸣的困扰，耳鸣病人经常感到耳中出现特殊的声音，使人心烦意乱、坐立不安，严重影响了日常生活和工作［1］。相关报道指出，6%～25%的耳鸣病人是慢性耳鸣，其发病原因复杂，病程多超过1年，并且药物治疗效果差，反复性强，目前仍是一个世界性难题［2-3］。目前，世界上前沿的慢性耳鸣治疗方法中具有代表性的是经颅随机噪声刺激（tRNS）法，是一种非侵入性脑刺激技术，具有便携、无损伤、低成本、安全、长效等特点［4-5］。来自哥廷根大学的Terney等［6］于2008年第1次在人体水平上应用了tRNS，该研究表明，健康受试者通过使用交替电流以及随机频率噪声，其运动皮层兴奋性由10 min延长到60 min。另有相关研究表明，tRNS分别通过对单一位点前额叶皮层、顶叶皮层的刺激，在焦虑［7-8］、抑郁［9］、疾病的治疗上有一定的效果。同时有研究表明tRNS对听觉皮层的刺激可以在一定程度上改善听力障碍［10］，故我们推测tRNS可用于慢性耳鸣的治疗。慢性耳鸣是一种综合病变，听觉神经系统、中枢神经系统、记忆系统及相关边缘系统的异常连接导致了其发病，并且异常连接的场景越复杂，耳鸣的时间越长［11-12］，这就需要通过tRNS多位点刺激神经，但其疗效及安全性却鲜有报道。故本研究旨在探讨多位点tRNS对慢性耳鸣的疗效及安全性，以期在循证医学的基础上将该治疗方案应用于临床。

1 资料与方法

1.1一般资料选取海口市第三人民医院耳鼻喉科自2017年1月至2019年1月就诊的80例慢性耳鸣病人，年龄（43.34±8.64）岁。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2选取标准纳入标准：（1）病程1年以上；（2）主观性耳鸣；（3）自愿参与研究并签署知情同意书；（4）资料完整。排除标准：（1）客观性耳鸣者；（2）接受耳鸣其他治疗者，病因可治疗性耳鸣者；（3）接受过经颅磁刺激治疗者；（4）嗜酒、药物滥用者；（5）脑器质性疾病、颅内压增高、脑部外伤手术史、颅内有异物或金属植入物、心脏安装起搏器、心脏内有导线或金属支架、体周或体内有无法移除金属物、耳内助听器佩戴、人工耳蜗植入、癫癎发作史、癫癎家族史、电抽搐治疗史、妊娠妇女等经颅磁刺激治疗禁忌证者。

1.3方法

1.3.1 测试及干预工具

1.3.1.1 耳鸣心理声学检测 采用听尼特（Tinni Test）耳鸣综合诊断治疗仪检测国际公认的耳鸣心理声学指标［13］：耳鸣音调匹配（tinnitus pitch matching，PM）、耳鸣响度匹配（tinnitus loudness matching，LM）。其中对单侧耳鸣病人，只测试耳鸣耳；对双侧响度一致的病人，右耳作为测试耳；对双侧响度不同的病人，两耳分别测试。

1.3.1.2 耳鸣活动问卷测试 采用潘涛翻译的美国爱荷华大学耳鸣活动问卷，Cronbach系数为0.952，共分为4个维度：思想（Thoughts）、情绪（Emotion）、听力（Hearing）和睡眠（Sleep），每个维度5个条目，共20个条目［14］。采用5级的分制计算总分，总分越高，耳鸣对病人日常生活的影响越大。

1.3.1.3 tRNS 使用便携式电池驱动的恒定电流刺激器装置提供tRNS。电流强度设定为2 mA。刺激位置有听觉皮层、前额叶皮层、顶叶皮层刺激，每次治疗时间固定为20 min。交流电以斜坡状模式增加，达到所需强度，上升和下降时间为30 s。

1.3.2 分组及流程 将选取的80例慢性耳鸣病人按随机数字表法分为两组（每组各40例）：单位点刺激组，男21例，女19例，年龄（43.21±3.25）岁，只刺激听觉皮层；多位点刺激组：男17例，女23例，年龄（42.15±1.69）岁，刺激听觉皮层、前额叶皮层和顶叶皮层。两组年龄、性别差异无统计学意义（t＝1.830，P＝0.071；χ2＝0.802，P＝0.502）。先进行耳鸣心理声学检测和耳鸣活动问卷填写，记录相关数据；随后分别进行tRNS治疗，按照每周两次、持续4周的方案同步进行，治疗4周后，对两组再进行耳鸣心理声学检测并填写耳鸣活动问卷，记录相关数据并进行分析。每次治疗后，从5个方面（有无头痛、麻痹、意识不清、全身疼痛及其他不良感受）询问病人的不良反应情况并记录分析。

1.4统计学方法采用Graphpad prism 6.0软件进行数据分析，以xˉ±s表示计量资料，用配对t检验进行组内比较，成组t检验进行组间比较；以百分比表示计数资料，用χ2检验进行组间比较。当P＜0.05时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 tRNS治疗前后两组病人耳鸣情况说明通过对两组病人tRNS治疗前后慢性耳鸣情况的数据分析发现：两组病人的耳鸣心理声学检测值及耳鸣活动问卷得分别显著降低（P＜0.05），说明单位点及多位点tRNS治疗均对慢性耳鸣有效果；tRNS治疗后，多位点组同单位点组比较，耳鸣心理声学检测值、耳鸣活动问卷得分明显下降（P＜0.05），说明多位点tRNS的治疗效果优于单位点组，详见表1。

2.2两组病人应用tRNS治疗后的不良反应两组均存在轻微不良反应，无严重不良反应；两组的不良反应发生率均为7.5%，各项不良反应差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

3 讨论

现社会由于职业高压及个人习惯的影响，很多人在生活中出现了慢性耳鸣的现象［15］。长时间的慢性耳鸣能损害听力、影响睡眠、影响情绪，进而影响日常工作生活，对病人身心造成一定的伤害［16］。耳鸣是一种自我感受性疾病，但通过心理声学检测可以证实耳鸣是客观存在的，其中PM及LM是耳鸣心理声学的关键性指标［17］。相关研究表明PM、LM的降低可以说明耳鸣状况的好转［18］。另一方面，耳鸣活动问卷是临床上常用的耳鸣问卷，通过该问卷我们可以探讨耳鸣对病人听觉功能和日常生活的影响。相关研究指出，耳鸣活动问卷分数的降低表明耳鸣对病人日常生活的影响变小［19］。

表1 两组慢性耳鸣病人经颅随机噪声刺激（tRNS）治疗后慢性耳鸣评价情况/

表1 两组慢性耳鸣病人经颅随机噪声刺激（tRNS）治疗后慢性耳鸣评价情况/

注：LM为耳鸣响度匹配，PM为耳鸣音调匹配

项目 单位点组（n＝40） 多位点组（n＝40） 两组比较t，P值LM/dB HL PM/Hz耳鸣活动问卷/分思想/分情绪/分听力/分睡眠/分治疗后29.604，＜0.001 29.976，＜0.001 13.041，＜0.001 21.440，＜0.001 31.326，＜0.001 14.935，＜0.001 10.560，＜0.001治疗前36.67±4.12 437.17±12.39 67.72±3.58 18.41±2.28 15.36±2.17 19.43±2.63 13.52±1.28治疗后23.12±1.06 253.17±14.38 24.13±2.77 5.28±0.46 4.33±0.34 8.45±0.71 6.07±0.64 t，P值18.289，0.001 59.262，0.001 62.114，0.001 65.489，0.001 98.374，0.001 39.012，0.001 25.924，0.001治疗前38.29±3.26 435.25±13.31 66.56±3.43 17.62±1.67 15.89±2.91 18.21±3.24 13.28±2.05治疗后11.52±2.24 167.59±10.92 16.45±2.49 3.65±0.14 2.21±0.26 6.27±0.59 4.32±0.83 t，P值37.886，0.001 73.243，0.001 89.766，0.001 78.547，0.001 117.651，0.001 45.878，0.001 31.236，0.001治疗前1.950，0.055 0.668，0.506 1.480，0.143 1.768，0.081 0.923，0.359 1.849，0.069 0.628，0.532

表2 两组慢性耳鸣病人应用经颅随机噪声刺激（tRNS）治疗后的不良反应/例

tRNS是1985年由Barker及其助手创立的一种脑皮质刺激方法，是一种可影响和改变大脑功能的生物刺激技术。由于功能方面的特殊性以及安全、无创、无痛等优点［20］。其工作原理为：磁刺激仪通过电容器快速放电到线圈，产生一个时程极短的强大脉冲磁场，磁场可以无衰减地通过皮肤和颅骨在大脑皮质诱发出与线圈电流同方向的感应电流，感应电流使神经细胞的兴奋性发生改变，起到兴奋或抑制神经元活动的作用。磁刺激仪由储能电容（电源）、固态开关和线圈组成。由于人体各种组织的电导率差异较大，其中神经组织的电导率较大，而肌肉、骨骼的则较小，因此在肌肉、骨骼中几乎不产生电流，而神经组织中电流密度则很大。当电流超过神经组织兴奋阈值时，即能产生刺激作用。中枢重塑与耳鸣关系密切，中枢神经活动异常是耳鸣的主要原因之一，表现为听觉皮层音频部位图的重组，神经元发放速率的增加及神经同步化的改变等。tRNS使皮层和中枢其他区域的神经活动发生改变，通过双向调节大脑兴奋与抑制功能之间的平衡来治疗疾病。正是基于这样的理论基础，TMS被应用于慢性耳鸣的治疗中。

在本研究中，多位点tRNS治疗后，病人的耳鸣心理声学检测值、耳鸣活动问卷得分明显降低，说明病人的慢性耳鸣状况有了明显的好转，并且治疗效果优于单位点tRNS治疗（P＜0.05）。其机理可归结为，可多位点tRNS是给予大脑皮质部位一定的刺激过程，在磁感应原理的基础上重复、持续有规律的刺激产生积累效应，能抑制病人听觉相关神经元的异常电活动，诱导长期突触抑制作用形成，以减轻听觉皮质与耳鸣相关的过度活动，实现皮质功能区域性重建。刺激停止后累积产生的生物学效应可持续到一段时间［21］。另外，由于tRNS治疗所用RN电流是一种替代电流，其流动方向连续变化，阴极与阳极在每半个周期中相互替换，从而减少了对人体的不利影响。并且通过治疗后对病人不良反应的问询发现，多位点tRNS治疗不良反应发生率低，同单位点tRNS治疗相比差异无统计学意义（P＞0.05），同时无严重不良反应出现，进一步说明了多位点tRNS对慢性耳鸣治疗的安全性。多位点tRNS一种非侵入性的、安全的、耐受良好的神经皮层刺激方法。

综上所述，多位点tRNS对慢性耳鸣具有治疗作用，且效果明显；另外其不良反应发生率低，安全性强，具有较强的临床应用潜能。