新型冠状病毒导致脑血管疾病相关机制探讨

顾聪，吴雪纯，曹勇军，刘春风，张霞

2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）已成为人类社会迄今为止面临的最大挑战之一[1]。该疾病是由严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）（即新型冠状病毒）所引起，SARS-CoV-2与严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）及中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）病毒同属β属B亚群[2]。SARS-CoV-2与SARSCoV能通过相同的受体即血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）感染目标细胞[3-4]，但SARS-CoV-2的刺突糖蛋白与ACE2的结合亲和力比SARS-CoV高10～20倍，这导致SARS-CoV-2更容易在人与人之间传播[5]。

COVID-19患者临床表现以呼吸系统症状为主，如发热、干咳、呼吸急促、咽痛、疲乏及周身疼痛等[6]。严重者还会出现持续的胸闷胸痛、呼吸困难、谵妄和面唇发紫[7]。此外，近期的一些研究发现COVID-19患者还会出现一些神经系统症状，如头痛、意识混乱、感觉异常和卒中等[8-9]。还有研究报道COVID-19患者会出现脑组织水肿、神经元退化及累及中枢神经系统的病毒性脑炎等[10-11]。这些结果提示COVID-19可能对脑血管系统造成影响，因此本文对COVID-19患者脑血管病的表现和可能机制进行综述，以期更好地指导临床诊疗。

1 新型冠状病毒感染与脑血管病

现有证据表明COVID-19感染和卒中之间存在密切的关系，但还需更多的证据来明确卒中与COVID-19之间的因果关系。既往有研究发现呼吸系统相关感染可能是急性脑血管病的一个危险因素[12-13]。流感病毒会通过引发炎症瀑布加重脑缺血损伤，同时增加溶栓相关脑出血的发生风险[14]。MERS-CoV也可能会引发缺血性卒中、瘫痪和意识障碍等表现[15]。目前有研究提示卒中也可能是COVID-19感染的并发症[16]。

SARS-CoV-2的遗传物质与SARS-CoV有79.5%的同源性[17]，与MERS-CoV有50%的相似性[18]。部分COVID-19患者会表现为头痛、头晕、乏力、行走不稳等症状甚至发生出血性和缺血性卒中，而没有典型的COVID-19症状。一项回顾性观察研究发现221例SARS-CoV-2感染患者中5%表现为急性缺血性卒中，0.5%出现脑静脉窦血栓，0.5%为脑出血[19]。Mao等[20]报道来自武汉协和医院3个治疗中心的214例COVID-19患者中6例（2.8%）发生卒中，其中5例（2.3%）为缺血性卒中，1例（0.5%）为脑出血。Yaghi等[21]总结了纽约州2020年3-4月3556例COVID-19感染住院患者的数据发现，32例患者发生了缺血性卒中，发生率为0.9%，远低于中国的数据。作者认为原因尚不清楚，可能和纳入人群样本的差异有关。还有些研究囊括了出血性卒中和静脉窦血栓患者，这也可能会带来COVID-19人群缺血性卒中发生率的差异。另外，气管插管和镇静的COVID-19患者，其缺血性卒中症状可能会被掩盖，从而导致缺血性卒中发生率被低估[21]。而另一项来自纽约市两家教学医院的回顾性队列研究则发现因COVID-19肺炎于急诊科就诊或住院治疗的1916例成人患者中约1.6%发生了缺血性卒中[22]。Shahjouei等[23]纳入11个城市65个地区17 799例COVID-19住院患者发现156例患者发生卒中，其中有123例缺血性卒中，27例脑出血/蛛网膜下腔出血和6例脑静脉窦血栓，最终报道卒中发生率为0.5%，高卫生费用国家的卒中发生率为0.7%[23]。但到目前为止，对COVID-19肺炎相关卒中的研究均为观察性和回顾性，还没有对发生新冠肺炎后卒中风险进行评估的研究[24-25]。

重症COVID-19及合并脑血管病危险因素如高血压、糖尿病和既往卒中史的患者更容易发生卒中。一项武汉的回顾性病例研究报道重症COVID-19患者较非重症患者更易发生卒中[5.7%（4例缺血性卒中+1例脑出血）vs0.8%（1例缺血性卒中）][20]。机械通气和存在缺血性心脏病是卒中的两大预测因素[23]。并且既往有卒中病史的患者发生重症COVID-19肺炎的风险和病死率均高于无卒中病史者，这也给临床提供了一个重要信息，即在此次新冠肺炎危机中，需要采取预防措施来保护和减少既往卒中患者COVID-19的传播[26]。

尽管一些证据表明SARS-CoV-2感染患者脑血管病发生率增高，但在世界卒中组织调查中，包括智利、哥伦比亚、伊朗、希腊、英国、比利时和意大利在内的多个国家均显示急性卒中的人数明显减少[27]。与此同时新泽西州的卒中中心也报道疫情期间新发卒中诊断人数平均下降38%[28]。作者认为可能是由于轻症卒中患者寻求医疗帮助减少，患者担心疫情期间去医院会增加感染新冠病毒的风险[27]。

2 新型冠状病毒相关卒中的临床特点

有研究表明发生卒中的COVID-19患者年龄更大，更易发展为重症COVID-19，有更多的心血管危险因素，CRP和D-二聚体浓度更高[29]。一项比较COVID-19重症和非重症患者合并症发生率的荟萃研究发现，重症患者高血压、心脑血管疾病和糖尿病的发病率分别约为非重症患者的2倍、3倍和2倍[20]。另一项包含1558例患者的荟萃研究显示，高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病、心脑血管疾病均为重症COVID-19的危险因素[30]。Gaurav等[31]指出既往有卒中病史的患者，发生重症COVID-19的风险增加了约2.5倍，但死亡率并未增高。合并COVID-19和卒中的患者住院期间死亡率明显高于同期和历史卒中住院患者[21]。通常合并脑血管病的COVID-19患者高血压患病率高，糖尿病患者感染COVID-19后卒中的风险也会增高。肥胖本身也是得COVID-19的一个危险因素[32-33]。而高血压、糖尿病和肥胖是COVID-19患者罹患心脑血管疾病的主要危险因素。

COVID-19从出现感染症状到发生卒中平均时间为10 d。中国人群波动在1～29 d[19]，而美国人群在5～16.5 d[21]。一项英国的系列病例报道则指出大部分COVID-19相关的缺血性卒中发病延迟，但在COVID-19的早期和晚期均可能发生[34]。性别分布则似乎以男性为主，纽约州的研究指出71.9%的卒中人群为男性[21]，而中国的数据则显示男性占54.5%[19]。纳入五大洲11个城市17 799例患者的Meta分析表明156例卒中患者中109例为男性，比例为69.9%[23]。

同样，研究者也探讨了CO V I D-19 相关缺血性卒中的病因分型。美国学者发现COVID-19相关缺血性卒中患者中隐源性卒中的比例明显增高，和同期卒中患者相比为65.6%vs30.4%，和历史同期卒中患者相比则为65.6%vs25.0%[21]。武汉的数据则显示10例缺血性卒中患者中5例为大动脉粥样硬化型，2例为小血管闭塞，3例为心源性栓塞[19]。有Meta分析根据卒中患者脑部MRI影像特点发现7.5%为腔隙性梗死，72.5%的患者则与栓塞或动脉粥样硬化相关，还有20.0%为分水岭型或无法分类型[23]。综上似乎COVID-19相关缺血性卒中病因以大动脉粥样硬化和栓塞为主。

英国学者报道了连续6例合并缺血性卒中和COVID-19的患者，均为大血管闭塞型，年龄分布在53～83岁，作者认为伴随COVID-19感染的急性缺血性卒中有其独特的临床特点，而带来诊断和治疗的不同[34]。新泽西州一家医院的调查发现COVID-19期间的卒中患者皮层症状更多，表现为大血管病变卒中的患者比例为疫情前的2倍[28]。伊朗的Sharifi-Razavi等[35]也报道了3例分别为88岁、85岁和55岁的COVID-19合并缺血性卒中患者，也均为大动脉病变型卒中。部分缺血性卒中患者还会合并静脉血栓形成，甚至在抗凝期间也会出现新发脑梗死。在年轻COVID-19患者中，大血管病变卒中似乎更是其表现特征。纽约州西奈山卫生系统报道了5例＜50岁的COVID-19患者出现了大血管病变缺血性卒中。其中1例既往体健的33岁青年女性因咳嗽、头痛、寒战一周，进行性言语不清、左肢乏力麻木28 h入院，入院时NIHSS评分为19分，CT及CTA显示为右侧大脑中动脉部分梗死，右侧颈内动脉起始处血栓形成，造成部分堵塞。起始抗血小板治疗之后换为抗凝治疗，10 d后复查CTA血栓完全溶解，心电图及头颈部影像学评估未发现血栓来源。该卫生系统在3月23日-4月7日2周左右就出现了5例＜50岁的新发大血管病变缺血性卒中，而在过去12个月中，每2周平均只出现0.73例＜50岁的大血管病变型卒中[9]。但Ashrafi等[36]则报道了6例＜55岁的年轻患者，其NIHSS评分为10.16±7.13（5～24）分，只有一例通过经颅彩色双功能超声检查（transcranial color-coded duplex ultrasonography，TCCS）发现左侧大脑中动脉闭塞，其余患者则没发现明确大血管闭塞表现，作者分析和纽约州西奈山卫生系统报道的患者相比，该研究的患者为非重症COVID-19患者，因此不能排除该结果与脑血管病变的严重程度相关。也有研究者认为纽约州西奈山卫生系统报道的5例大血管病变的缺血性卒中患者，没有提供95%CI，而且只在16 d的时间段选择患者，使结果的科学性严谨性大打折扣。同时5例患者中3例合并既往卒中史、高脂血症、高血压等危险因素，也没进行完整的卒中病因筛查，因此卒中和COVID-19之间的关系还不能完全肯定，需要进一步探索[37]。

3 新型冠状病毒相关脑血管病病理及可能机制

SARS-CoV通过细胞上的ACE2受体感染目标细胞。SARS-CoV-2能够通过ACE2受体进入所有表达ACE2受体的细胞中，而无法进入不表达ACE2受体的细胞，这表明ACE2可能同样是SARS-CoV-2的细胞受体[38-39]。ACE2信号通路可以降低血压。有研究认为，感染SARSCoV-2会降低ACE2的表达，破坏ACE2的功能，从而使患者的血压升高增加卒中的风险[40]。

COVID-19患者通常存在凝血功能障碍、高凝或凝血酶原时间延长，从而导致血栓事件的发生[41]。德国汉堡Dominic团队对死于COVID-19的12例患者进行尸检，发现12例患者中有7例（58%）存在深静脉血栓形成[42]。一项取栓研究也观察到缺血性卒中患者血栓负荷明显重于疫情前患者。在6例接受取栓治疗的COVID-19患者中，4例（67%）存在串联闭塞或多发动脉闭塞，而疫情前同期这类患者的比例只有15%[43]。研究提示COVID-19患者，尤其是重症患者存在多种抗凝、促凝因子表达紊乱。绝大多数COVID-19患者合并D-二聚体水平升高，并且D-二聚体水平升高与重症COVID-19及机械通气、死亡等复合终点事件发生相关[26]。超过70%的患者也合并纤维蛋白原水平的升高。抗凝因子如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶表达降低，多种促凝因子如Ⅷ因子等被激活。尤其值得注意的是部分患者会出现抗磷脂抗体的表达，研究提示似乎抗磷脂抗体的表达和缺血性卒中的发生相关[44]。多种抗磷脂抗体的中度及高度表达有助于筛查发生脑梗死的高危COVID-19患者[45]。

血管内皮细胞的炎症反应也会损伤血管结构，从而造成缺血性或出血性卒中的发生。研究证实多种炎性疾病会增加卒中的风险，通常通过系统性炎症、血栓形成或血管炎促成[46-47]。而SARS-CoV-1死亡患者的尸检结果提示患者脑部存在血管炎和小静脉炎症[48]。对于轻中症COVID-19患者，还存在其他的发病机制，如病毒直接感染引发的脑血管炎症，持续的炎症诱发动脉粥样硬化斑块的不稳定，以及一过性的高血栓形成倾向[49]。

目前的证据显示COVID-19患者并发脑出血的概率较低，且有可能存在继发于严重脑水肿的假性蛛网膜下腔出血，因此必要时可以通过腰椎穿刺来明确患者是真性出血还是假性出血[50-51]。荷兰的Aurelie团队[52]报道了3例颅脑肿瘤合并COVID-19的患者，出于病情需要3例患者均于2020年4月接受了脑组织活检，3例患者术后均出现了弥漫性脑实质内出血，然而同期28例神经肿瘤非COVID-19患者均顺利完成了活检手术，这似乎表明活跃的COVID-19状态与较高的脑出血风险有关。推测是因为COVID-19患者出现凝血功能障碍，凝血酶原时间延长，从而增加了脑出血的风险[40，53]。同时SARS-CoV-2通过结合和下调ACE2从而降低血管紧张素Ⅱ转化为其他血管紧张素（Ⅰ，Ⅲ～Ⅶ）。高血管紧张素Ⅱ水平会使血管收缩，增加外周血管阻力，从而引起脑内血管的破裂[54]。另外，在亚洲人群中，ACE基因多态性也与颅内出血风险增高有关[55]。

SARS-CoV-2作为新发现的病毒，目前仍缺乏对其全面的病理生理学机制研究，尤其对心脑血管疾病的影响还未完全了解，还有待进一步的临床和基础研究探讨二者的联系和机制。希望通过本文增强临床一线工作者对脑血管病患者的关注，并为其并发症、用药、诊治提供参考和依据。

【点睛】COVID-19患者脑血管病发病机制以栓塞和大动脉粥样硬化为主，病毒与血管紧张素转化酶2受体的相互作用、炎症反应和凝血紊乱等在COVID-19相关卒中发病中可能发挥作用。