新型冠状病毒与脑血管病

吴祥波，梅斌

2019年12月底，中国武汉首次报告聚集性不明原因肺炎病例，随后证实是由一种新型冠状病毒[严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）]引起。SARSCoV-2主要累及的器官为肺，此外还可以累及心脑血管、消化、神经、血液等多个系统。2020年2月11日世界卫生组织（World Health Organization，WHO）宣布由SARSCoV-2引发的疾病定义为2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）。SARS-CoV-2因具有传染性强、传播途径多样、潜伏期较长和无症状感染等特征而传播迅速，COVID-19已在全球六大洲蔓延，截至2020年6月18日12时，全球COVID-19确诊病例突破840万例，累及死亡人数超过45.1万例，而且该数字预计还将持续增加。这导致了前所未有的国际公共卫生危机，促使许多国家在全国范围内实施封锁以阻止病毒传播和减轻医疗负担。COVID-19可能与脑血管疾病、心血管疾病等非传染性疾病关系密切。根据不同文献报道，0.9%～5.7%的SARS-CoV-2感染住院患者患有急性脑血管疾病，其中80%以上为缺血性卒中[1-2]；有脑血管病病史的COVID-19患者有更高的重症率和死亡率[2-3]。因此，了解SARSCoV-2对脑血管病的影响对于为这类患者提供更有效的医疗管理至关重要。本文旨在探讨SARS-CoV-2引起脑血管病的可能机制，以期提高临床对这种新型传染病及其对脑血管病影响的认识。

1 血管紧张素转化酶2表达下调引起肾素-血管紧张素体液调节系统功能紊乱

SARS-CoV-2属于β属新型冠状病毒，其基因序列与SARS-CoV整体基因序列一致性为79.5%，与蝙蝠冠状病毒整体基因序列同源性为96.2%[4]。与SARS-CoV入侵宿主细胞类似，SARS-CoV-2也通过刺突糖蛋白（spike glycoprotein，简称S蛋白）与血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）结合[4]，在跨膜丝氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）引发下进入宿主细胞并增殖[5]。尽管SARS-CoV-2的S蛋白与SARS-CoV的S蛋白结构类似，但仍然存在差异，SARS-CoV-2 S蛋白结构中的Furin蛋白酶切割位点增强了其与ACE2亲和力，使其比SARS-CoV更容易在人群中传播[6]。

ACE2是一种金属蛋白酶，是ACE的同源物，是肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）体液调节系统的重要组成部分。肾小球旁细胞分泌的肾素将血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），ACE再将其转化为AngⅡ，后者与内皮细胞血管紧张素1/2型受体（angiotensin type 1/2 receptor，AT1/2R）结合，引起血管收缩、炎症反应、氧化应激、细胞凋亡和细胞增殖等来发挥其主要的生理作用[7]。ACE2则将AngⅠ转为Ang（1-9）再进一步转化为Ang（1-7），或将AngⅡ转化为Ang（1-7），后者通过G蛋白偶联受体Mas（Mas receptor，MasR）作用于内皮细胞引起血管舒张、血管生成，抗炎、抗氧化剂和抗凋亡等生理反应[7]。生理状态下，ACE2-Ang（1-7）-MasR轴和ACE-AngⅡ-AT1/2R轴通过反馈调节相互制约、互为平衡，以维持机体内环境的稳定。当S蛋白与ACE2结合后，引起ACE2表达下调，造成ACE2-Ang（1-7）-MasR轴与ACE-AngⅡ-AT1/2R轴失衡[8]，导致靶器官损伤和增加心脑血管事件风险（图1）。

基于上述理论，一种有前景的COVID-19治疗方法是通过人重组可溶性ACE2提供外源性ACE2以抑制SARS-CoV-2感染[9]。人重组可溶性ACE2具有双重作用模式。首先，具有抑制SARS-CoV-2感染宿主细胞的潜力；其次，可以通过对内源性ACE2的保护作用减轻靶器官损伤[10]。目前人重组可溶性ACE2治疗COVID-19的Ⅱ期临床试验将在德国、奥地利和丹麦进行（NCT04335136）。

2 免疫失调激发炎症细胞因子风暴

重症病毒性肺炎由于肺部组织严重损伤、细胞大量坏死以及免疫系统的激活等因素，打破体内抗炎与促炎系统的平衡，引起体液中多种促炎细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、干扰素α（interferon-α，IFN-α）、IFN-γ和单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等迅速、大量产生，引发细胞因子风暴[11]。细胞因子风暴是SAR S-CoV、中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）和SARS-CoV-2引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因[12]。IL-6和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colonystimulating fac tor，GM-CSF）是引发COVID-19患者细胞因子风暴中的2个重要细胞因子，其中IL-6可能在细胞因子风暴中发挥关键作用[13]。托珠单抗（Tocilizumab）是IL-6受体的抗体，中国科技大学徐晓玲团队[13]发现托珠单抗可以阻断COVID-19的炎症风暴，改善重症COVID-19患者的临床症状。这一观察性研究为托珠单抗治疗COVID-19提供了初步证据，引发广泛关注。目前多项关于托珠单抗治疗COVID-19的疗效和安全性的多中心随机对照试验正在进行中（ChiCTR2000029765、NCT04306705和NCT04310228等）。

既往研究发现，急性感染引起的炎症反应与脑血管事件之间存在关联，炎症反应可能在动脉粥样硬化形成、粥样硬化斑块破裂、血小板聚集和血管内血栓形成等病理过程中发挥重要作用，CRP、IL-6、脂蛋白相关磷脂酶A2等炎症指标可作为预测卒中风险的炎症生物标志物[14-15]。有初步证据表明COVID-19与卒中之间存在关联[16]，但是目前所有COVID-19与脑血管病相关的证据都是观察性和回顾性研究。迄今为止，尚未进行评估COVID-19感染后卒中风险的前瞻性研究。

3 病毒和炎症反应诱发凝血功能障碍

COVID-19患者常有一定程度的凝血功能障碍，主要表现为D-二聚体升高、血小板计数轻度下降以及凝血酶原时间延长等[12，17]，是导致急性脑血管事件的重要危险因素[2，18]。凝血功能障碍增加了这些患者发生血栓栓塞的风险。最新数据显示，接受重症监护治疗的COVID-19患者血栓栓塞并发症的发生率高达16%～49%[19]。SARS-CoV-2感染相关凝血功能障碍的可能机制推测如下：①免疫系统过度激活。SARS-CoV-2进入机体后可迅速被体内的病原相关分子模式识别，激活免疫系统清除病毒，但过度激活可引起细胞因子风暴，异常激活凝血系统，抑制纤溶及抗凝系统，损伤微血管系统，从而导致微循环障碍甚至多器官功能衰竭[20]。②细胞因子释放综合征。SARSCoV-2感染引起多种炎症细胞因子（TNF-α、IL-1和IL-6等）浓度升高，TNF-α和IL-1是抑制内源性抗凝途径的主要炎症介质[21]，IL-6在炎症介质网络中处于重要地位，其可通过多种途径引起凝血功能障碍，例如通过上调血管内皮生长因子表达来破坏血脑屏障的稳定性，刺激单核细胞表达更多的组织因子加剧外源性凝血系统活化，生成的凝血酶反过来又可以诱导血管内皮产生更多的IL-6及其他细胞因子，导致细胞因子风暴与凝血紊乱形成了恶性循环[22]。③血管内皮细胞活化和功能障碍。SARS-CoV-2可通过直接攻击和间接引发炎症反应导致多器官血管内皮炎症和管壁损伤[23]。内皮细胞功能障碍是微血管损伤的主要决定因素，使血管过度收缩导致器官缺血、炎症和组织水肿，使机体处于高凝状态[24]。鉴于炎症反应与凝血功能障碍的密切联系，COVID-19发病早期积极的抗炎治疗可能有助于预防血栓形成，同时应给予抗凝及抗血小板治疗以降低COVID-19患者血栓栓塞并发症的发生率，改善预后[19]。

4 其他相关机制

除了上述机制外，SARS-CoV-2可以通过多种机制引起急性心肌损伤，增加心血管事件的发病率，如急性心肌梗死、病毒性心肌炎和心律失常等，从而增加心源性栓塞的风险[25]；也可以直接入侵中枢神经系统，造成血脑屏障破坏和神经细胞变性坏死[26]。此外，SARSCoV-2感染肺部而诱发的低氧血症、呼吸衰竭或低血压、休克等均可导致机体供氧不足，诱导炎症细胞浸润和细胞因子的释放，导致脑组织进一步缺血、损伤。

5 小结

综上所述，COVID-19可通过多种机制增加脑血管疾病的发病风险，且各因素之间又关系密切相互影响、不可分割。病毒直接损伤组织并激发免疫反应，促使炎性介质及细胞因子大量释放，导致神经-体液调节紊乱，诱发血管内皮功能、凝血功能及各器官功能障碍，进而又加剧组织和血管的损伤，形成紧密的关系网。未来应重视COVID-19与脑血管疾病的基础与