尼麦角林在脑血管病中的应用

陈晨，汪凯

2019年数据显示全球有5000多万人患有痴呆，到2050年将激增至1.52亿人[1]。随着社会的深度老龄化，我国痴呆人数已居世界第1位，60岁及以上老年人群的痴呆患病率达5.3%，社会及患者家庭均面临沉重负担[2]。严峻的现状下，《健康中国行动（2019-2030年）》规划纲要呼吁医务工作者提升心脑血管疾病筛查、识别及处置能力，预防卒中、降低65岁及以上人群老年期痴呆患病率[3]。

药物治疗是认知疾病综合管理的重要举措之一。目前为止，临床有多种药物应用于改善认知疾病，如麦角生物碱类制剂、钙离子拮抗剂、银杏叶提取物、胆碱酯酶抑制剂、离子型谷氨酸受体拮抗剂等。但各类药物医学证据发表均较为分散，不利于系统学习。其中尼麦角林属于麦角生物碱衍生物，在我国一直被广泛用于卒中后相关症状及痴呆疾病的治疗。本文将梳理尼麦角林在脑血管病治疗应用中的循证医学证据，对其作用机制、临床疗效及安全性进行综述，以期为临床应用提供帮助。

1 尼麦角林的作用机制

1.1 改善脑循环 脑局部血流动力学异常和脑灌注不足是导致血管性认知障碍和痴呆的因素之一。研究显示，尼麦角林对肾上腺素α1受体的亲和力高于对肾上腺素α2受体的亲和力[4]。作为特异性肾上腺素α1受体阻滞剂，尼麦角林能够诱导血管舒张，减少脑血管阻力，增加大脑的血流储备，稳定脑灌注压[5]。动物实验结果表明，尼麦角林能够改善蛛网膜下腔出血模型兔的基底动脉痉挛，具有舒张脑血管的作用[6]。血管危险因素能够增加阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的发生风险，脑血管病变与神经退行性病理过程可能相互作用，从而对认知损害造成累加效应[7]。对于早期AD患者，经尼麦角林治疗后额叶和顶叶的脑灌注增加[8]。此外，尼麦角林还能够抑制血小板超微结构改变，具有抑制血小板聚集和抗血栓作用，对脑循环产生积极影响[9]。

1.2 促进神经递质释放及信号转导 尼麦角林能够调节乙酰胆碱、多巴胺等多种神经递质的释放[5]。胆碱能神经元的丧失与记忆力和注意力缺陷有关，有研究显示，尼麦角林能够提高老年大鼠脑内乙酰胆碱水平，促进乙酰胆碱的合成与释放[10-11]。多巴胺与认知及情感的调节关系密切，动物实验显示，尼麦角林可以增强大鼠大脑中特定区域的多巴胺代谢，促进脑内多巴胺信号转导[4]。尼麦角林能通过促进磷酸肌醇通路的神经信号转导，刺激蛋白激酶C介导的α分泌，调节人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞α分泌酶对淀粉样前体蛋白的处理，减少β淀粉样蛋白沉积，这可能有助于防止胆碱能神经元的丧失，从而潜在影响AD的致病过程[12]。

1.3 营养神经及抗氧化作用 动物实验中，尼麦角林还具有神经保护作用，能够减少缺血性脑损伤大鼠的神经元死亡[13]，抑制体外β淀粉样蛋白诱导的大鼠大脑皮质神经元凋亡[14]，促进体外培养的大鼠星形胶质细胞脑源性营养因子合成，起到营养神经作用[15]。尼麦角林还具有抗氧化活性，能够抑制大鼠小胶质细胞产生过氧化物及中性粒细胞产生自由基。此外，动物研究显示，尼麦角林能够通过抑制ATP酶活性，提高机体ATP水平，改善大脑对葡萄糖和氧气的摄取和利用[16-17]。

2 尼麦角林的临床应用

2.1 尼麦角林对卒中后认知和情绪障碍的改善卒中事件中缺血、缺氧导致的脑结构损伤等因素可影响患者的认知、行为和情感[18]。卒中后患者可表现为意欲低下，即以目标为导向的行为、认知和情感减少。由于卒中后患者认知功能、情绪障碍呈进行性损害，故对患者及早识别干预具有重要意义。

一项探讨尼麦角林对缺血性卒中后认知障碍患者疗效的研究显示，经尼麦角林治疗12周后，观察组患者的MMSE和日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）评分明显优于安慰剂组，依据MMSE评分表进行评估计算的临床总有效率及显效率高于安慰剂组[19]。该研究还显示，经尼麦角林治疗患者的血清脑源性神经营养因子、神经生长因子和神经元特异性烯醇化酶水平显著升高。另一项纳入60例缺血性卒中患者的临床研究结果显示，经过3个月的治疗后，尼麦角林组MMSE评分在记忆力、计算能力和回忆能力方面均优于对照组（P＜0.05）。此外，该研究通过TCD检查记录了患者脑血流速度，结果显示尼麦角林组脑血流速度明显升高（P＜0.05）[20]。

多项临床研究显示，尼麦角林在卒中后抑郁相关的情感障碍治疗中有一定疗效。对于缺血性卒中后抑郁的患者，尼麦角林除能够显著改善患者神经系统功能及日常生活能力外，还能够改善患者抑郁状态，治疗有效率优于对照组（92.50%vs70.00%，P＜0.05）[21]。两项对于缺血性卒中后抑郁患者研究均显示，在帕罗西汀联合认知干预治疗或心理治疗基础上加用尼麦角林，能够显著降低患者的汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分，改善患者的抑郁情绪[22-23]。

2.2 尼麦角林对血管性痴呆的改善 血管性认知障碍是脑血管病变及其危险因素导致的临床卒中或亚临床血管性脑损伤，涵盖了从轻度认知障碍到痴呆的全部阶段[7]。血管性痴呆（vascular dementia，VaD）是仅次于AD的第二大常见痴呆类型[24]。

轻中度血管性认知障碍的患者多数有进展为VaD的可能性，对于此类患者，经尼麦角林治疗12周后，患者前、后词语流畅性测验、画钟表测验、MMSE评分较基线水平显著改善（P<0.05）[25]。一项旨在探讨尼麦角林治疗VaD疗效的临床研究显示，与接受胞二磷胆碱治疗的患者相比，接受尼麦角林治疗患者MMSE评分改善更为显著（P＜0.05）[26]。一项前瞻性、随机双盲、阳性药物对照的多中心临床研究纳入110例血管性痴呆患者，治疗3个月后，尼麦角林组相较于茴拉西坦组，MMSE改善幅度更大（P＜0.05）；尼麦角林组治疗后韦克斯勒记忆量表（Wechsler memory scale，WMS）评分明显提高，茴拉西坦组治疗后WMS无显著改善[27]。有荟萃分析纳入了8项研究，比较了尼麦角林与西坦类药物治疗VaD的临床疗效，结果显示，相较于奥拉西坦、茴拉西坦和吡拉西坦，尼麦角林可显著提升VaD患者的MMSE评分，改善患者精神状态，提高认知功能[28]。

AD与VaD在发病危险因素、临床特征及病理学等方面有相似部分，部分患者可表现为两病共存[29]。一项纳入11项双盲、随机、安慰剂对照试验的荟萃分析显示，应用尼麦角林治疗2～12个月能明显改善轻至中度痴呆患者（包括AD、VaD、混合型痴呆）的老年临床评定量表（Sandoz clincal assessment geriatric，SCAG）、临床疗效总评量表（clinical global impression，CGI）及MMSE评分，改善行为症状及认知功能[30]。

3 尼麦角林的安全性

众多临床证据显示，在认知障碍与痴呆患者的治疗中，经尼麦角林治疗的患者表现出一致的耐受性。在一项纳入15项关于脑血管疾病和8项痴呆研究的荟萃分析中，尼麦角林不良反应的发生率与安慰剂相比无明显差异，因尼麦角林不良反应结束治疗的患者数量与安慰剂相似，患者发生腹泻、胃部不适、头晕和嗜睡的频率较低，发生低血压和潮热的频率稍高，但差异无统计学意义，与尼麦角林相关的大部分心血管系统不良反应多是暂时性的、症状较轻微[31]。通过对8项随机双盲安慰剂对照研究的安全性数据回顾性分析显示，尼麦角林治疗组患者在接受最大日治疗剂量（60 mg/d）的情况下，血压和心率均可保持在正常范围内[32]。在尼麦角林治疗期间，尿酸水平略高于正常值上限，患者无须进行额外干预[6]。暂无尼麦角林治疗导致纤维化或麦角中毒的研究报道[33]。

近几十年积累的研究证据显示，尼麦角林在卒中后相关认知及情感障碍和血管性痴呆的治疗中均显示出良好疗效及安全性，能够有效改善患者的认知功能，提高患者日常生活能力。同时，尼麦角林对痴呆发生前的认知障碍也有显著的疗效，认知状态尚未进展到痴呆的患者应尽早接受治疗，以延缓疾病进展，提高患者生存质量。尼麦角林药理机制广泛，在糖尿病周围神经病变、神经营养性角膜病变等疾病的治疗中存在探讨性研究发表，但仍需大规模临床研究的探索。期待尼麦角林在认知障碍的治疗以及更多领域疾病的治疗中发挥作用。

致谢：文献检索由上海梅斯医药科技有限公司提供，由辉瑞普强医药贸易有限公司赞助。

【点睛】本文从尼麦角林在神经系统的作用机制、脑血管病疾病临床疗效及使用的安全性进行了综述。