弗雷明汉卒中高风险增加新型冠状病毒病患者的炎症反应及不良预后

刘明珠，孙冬，李华钢，李曾，梅斌，刘煜敏

自2019年12月以来，2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）成为全球最为突出的公共卫生问题。“炎症风暴”及其导致的多器官功能衰竭是COVID-19致死的主要原因[1]。高龄、糖尿病、高血压等心脑血管病危险因素显著增加了COVID-19患者的死亡风险[2]。既往研究也证实糖尿病、高血压、肥胖、吸烟等多种心脑血管病危险因素能增加体内循环和血管壁的炎症反应，是加重动脉粥样硬化和导致心脑血管事件的重要机制之一[3-7]。这些心脑血管病危险因素是否通过影响COVID-19患者循环炎症反应而增加其致死风险，目前尚需进一步阐明。

不同的心脑血管危险因素常同时发生在同一个体中，且不同血管危险因素的共同作用可能大于单个作用的简单叠加。为了探索心脑血管危险因素对COVID-19预后的影响，本研究采用弗雷明汉10年卒中风险（Framingham stroke risk profile，FSRP）评分来量化COVID-19患者的血管危险因素负荷，进而观察血管危险因素负荷对COVID-19患者不同时间节点的血清炎症反应及病程第4周时预后的影响。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性研究，纳入2020年1月25日-3月12日连续就诊于武汉大学中南医院隔离病区的COVID-19患者。

纳入标准：①年龄≥18岁；②符合《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》[8]的确诊病例；③自入院开始，每周至少完成一项血清炎症指标的检查，包括IL-6、CRP、降钙素原（procalcitonin，PCT），连续4周；④根据FSRP量表，记录了完整的血管危险因素信息，包括高血压病史及药物使用和控制情况、糖尿病史、心房颤动病史、吸烟史、冠心病史及心电图上是否有左室肥大。

排除标准：①既往有明确卒中病史；②妊娠期女性；③合并严重的自身免疫性疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤的患者。

1.2 数据收集及血管危险因素评估 根据住院病历，收集患者的年龄、性别等人口学信息；收集既往病史（包括高血压病、糖尿病、心房颤动、左室肥大、冠心病等）；记录入院时的血压、空腹血糖水平、BMI；入院后是否使用激素；入院后每周的炎性指标检查结果（CRP、PCT和IL-6）。

FSRP评分指标包括：年龄、收缩期血压、抗高血压药物、目前吸烟、心血管疾病史、心房颤动病史及心电图显示左室肥大[9]。高血压定义为既往有高血压或者正在口服抗高血压药物。糖尿病定义为曾经确诊为糖尿病，或者正在使用降糖药物或胰岛素。吸烟指目前正在吸烟或戒烟<2年。心血管疾病史包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、充血性心功能衰竭、外周动脉疾病。心房颤动由既往病史、临床体检及心电图结果来确定。左心室肥大通过心电图V1S+V5R的值来判定（男性＞4.0 mV，女性＞3.5 mV）。

1.3 分组及转归评估 根据FSRP，将所有入组患者分为低危组（10年卒中风险＜10%），中危组（10年卒中风险10%～20%）和高危组（10年卒中风险＞20%）。受试者的疾病严重程度按照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》[8]分为轻型、重型和危重型。根据受试者发病第4周的临床症状、胸部CT和严重急性呼吸系统综合征冠状病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）核酸检测结果，将转归分为死亡、治愈后定点隔离和仍需住院支持治疗。治愈的标准为患者发热、咳嗽等临床症状消失，胸部CT显示病灶消失或明显减轻，连续两次咽拭子SARS-CoV-2核酸检测为阴性。

1.4 统计分析采用 SPSS 19.0软件进行统计分析。Shapiro-Wilk检验用来分析计量资料是否符合正态分布。正态分布计量资料采用表示，偏态分布计量资料采用中位数（四分位数）表示，计数资料采用百分比表示。3组的整体差异比较采用ANCOVA方差分析或秩方差分析，两两比较采用Bonferroni校正（正态分布计量资料）或Mann-WhitneyU检验（偏态分布计量资料），计数资料比较采用卡方检验。血管危险因素负荷与转归的关系采用多因素Logistic回归，因变量为第4周的转归，自变量为弗雷明汉卒中危险因素分级（低危、中危和高危），协变量为临床分型、BMI、性别，计算OR及95%CI。采用逐步检验回归系数法进行中介效应模型分析，探索循环炎症指标在血管危险因素对患者转归影响中的权重。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共有1 5 8 例资料完整的COVID-19患者纳入最终的统计分析，平均年龄为59.7±14.3（范围为25～89）岁，其中女性81例（51.3%），合并高血压64例（40.5%），糖尿病28例（17.7%）。入院时诊断为轻型COVID-19的患者107例（67.7%），重型37例（23.4%），危重型14例（8.9%）。病程4周内共有7例患者死亡（4.4%），病程4周时仍需住院支持治疗的患者24例（15.2%）。FSRP高危组22例，中危组35例，低危组101例。

FSRP低、中、高危3组间年龄、高血压病史、糖尿病史、冠心病史、入院时收缩压和空腹血糖、疾病严重程度、激素使用及病程4周转归等方面差异有统计学意义（表1）。进一步两两比较显示，FSRP高危组患者使用激素治疗的比例高于低危组（P=0.001），高危组患者表现为肺炎重症和危重症的比例高于低危组（P＜0.001），高危组患者在病程第4周的死亡率和仍需住院治疗的比例均高于低危组（均P＜0.001），差异具有统计学意义（表1）。

2.2 循环炎症指标结果 第一周FSRP低、中、高危3组间血清炎性指标差异无统计学意义，从第二周开始，3组间炎性指标逐渐开始出现了显著差异。第二周和第三周3组的血清CRP水平均有显著差异；因第四周的血清CRP值存在较多的缺失值，故未纳入最终分析。第二周、第三周和第四周的血清IL-6和PCT水平在3组间差异均具有统计学意义（表2）。

3组患者的血清CRP水平自第2周开始均呈降低的趋势。低、中危组患者的IL-6水平自第2周开始逐渐降低，而高危组患者的IL-6和PCT水平自第4周开始呈现上升的趋势（表2，图1）。

2.3 血管危险因素负荷与病程第4周患者转归的关系 多元Logistic回归分析结果显示，与弗雷明汉卒中高危组相比，低危组患者的4周死亡风险降低（OR0.062，95%CI0.004～0.772，P=0.031），低危组（O R0.117，95%CI0.031～0.396，P=0.001）与中危组（OR0.108，95%CI0.025～0.501，P=0.004）患者病程第4周仍需要住院治疗的风险也降低。中介效应模型分析显示当纳入第2周IL-6水平为协变量时，弗雷明汉卒中低危组与死亡和第4周仍需住院治疗之间的回归系数显著下降（死亡：β下降13.7%，OR0.071，95%CI0.005～0.815；仍需治疗：β下降19.1%，OR0.128，95%CI0.034～0.452）。

图1 FRSP低中高风险COVID-19患者血清IL-6与CRP的变化趋势

表1 FRSP低中高风险患者血管危险因素、疾病严重程度及4周时转归的比较

表2 FRSP低中高风险患者血清炎症指标的比较

3 讨论

本项横断面研究的主要发现是弗雷明汉卒中风险增加了COVID-19患者的循环炎症反应及不良预后，血清IL-6水平的持续增高可以部分解释弗雷明汉血管危险因素高负荷与COVID-19患者不良预后之间的关系。

目前临床研究提示高龄、糖尿病、高血压、肥胖等心脑血管病危险因素显著增加COVID-19患者的不良预后风险[2]。但是这些血管危险因素相互的协同效应以及导致COVID-19患者不良预后的病理生理基础尚不明确。IL-6是一种多效性促炎症因子，它通过IL-6/IL-6受体而发挥其生物学效应，在多种疾病的炎症反应和免疫应答中起到了关键作用[10]。最近的临床实践证实IL-6是COVID-19诱导的炎症风暴中最重要的细胞因子之一，是疾病严重程度的一项重要预测指标[11]。尽管目前仍缺乏临床随机对照研究，但在第七版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中已经将塔西单抗（Tocilizumab，一种针对IL-6受体的单克隆抗体）推荐用于伴IL-6升高的重症COVID-19患者。一些回顾性研究也显示重复给予塔西单抗可有效改善重症COVID-19患者的临床预后[12]。本研究结果也显示，伴有卒中低、中风险的COVID-19患者病程4周内IL-6和CRP水平持续降低，而卒中危险因素高负荷的患者在病程第4周IL-6呈现显著的上升趋势，提示心脑血管危险因素可能增加了COVID-19感染后的循环炎症反应。

重症COVID-19患者住院期间急性缺血性卒中的发生率为2.5%～5.7%[13-14]。SARSCoV-2促发脑血管病的可能机制主要包括两个方面，即高凝状态和血管内皮损害[15]。SARSCoV-2感染相关的败血症可能导致血管内皮功能失调及微血栓形成，继而导致系统高凝状态。SARS-CoV-2主要是通过病毒表面的Spike蛋白与人体内血管紧张素转换酶-2（angiotensin converting enzyme-2，ACE-2）结合进入细胞内，ACE-2不仅存在于肺泡上皮细胞中，也存在于人脑的内皮细胞和平滑肌细胞中，SARS-CoV-2可耗竭ACE-2继而导致血管内皮功能紊乱。同样，动物研究也证实血管危险因素如暴露于尼古丁和糖尿病可显著增加大鼠脑血管内皮细胞的ACE-2表达[16]，这可能是糖尿病患者易感COVID-19的原因之一。因此，结合本研究结果，推测血管危险因素与COVID-19可能存在相互协同促进的作用，增加了患者血管内皮功能紊乱的风险。

本研究存在一定的局限性，为单中心回顾性研究，样本量较小，终点事件数较少，可能影响统计模型效率。本研究结果具有一定的临床意义，对于伴有卒中高风险的COVID-19患者，及早进行IL-6的干预可能抑制进一步的炎症风暴，值得进一步的临床研究与观察。另外，目前大多数COVID-19相关的卒中发生于重症患者中，而对于普通型COVID-19患者，持续增高的血清炎症反应是否会增加将来卒中的风险，还需要进一步的观察。

【点睛】本研究对COVID-19患者进行了弗雷明汉卒中风险评分，发现10年低卒中风险患者的短期预后优于高风险患者，患者体内的炎症反应可能与卒中危险因素通过协同作用共同影响患者的预后。