中药对心肌梗死后心室重构保护作用的研究进展

杨琦 吕海涛 吴国水 郭航远 池菊芳

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是指在冠状动脉病变的基础上，发生局部心肌急性坏死。心室重构（ventricular remodeling，VR）作为AMI的后续改变，包括左心室体积增大，形状改变及梗死节段心肌变薄和非梗死节段心肌增厚，是影响AMI预后的主要原因之一[1-2]。临床运用早期再灌注治疗、优化药物及干细胞治疗干预VR的进程，虽有一定成效，但也存在不良反应。因此减轻AMI后VR，降低病死率，仍是一个亟待解决的问题。心肌梗死在中医中属于“胸痹”范畴。张仲景在《金匮要略》中提出的治疗胸痹的三大名方：瓜蒌薤白半夏汤、瓜蒌薤白白酒汤以及瓜蒌薤白桂枝汤，至今仍指导着临床上冠心病的治疗。近年来,有多项研究证实中药对改善心肌梗死后VR具有一定疗效，本文就中药对心肌梗死后心室重构保护作用的相关研究进展作一综述。

1 影响炎症反应

炎症反应是影响心肌梗死面积大小和心室的关键环节[3]。AMI后，大量受损心肌细胞释放损伤相关分子模式蛋白，激活先天免疫系统，炎症因子升高，通过激活补体、刺激相关基因表达及蛋白质合成等作用，来完成心肌梗死区的修复[4]；炎症反应是一把双刃剑，炎症反应不足不利于坏死细胞碎片的清除，进而影响梗死区修复，但炎症反应过度又会导致心肌细胞大量损伤，间质过度破坏，胶原沉积，最终引起梗死区扩大及心肌纤维化[5]。研究发现，通过抑制炎症细胞的激活、调节细胞因子的合成，以及下调炎症介质的表达等多种方式可以减轻心肌缺血坏死引起的炎症反应，从而减轻心肌损伤。

关于中药抗炎作用的研究很多。西洋参茎叶总皂苷与赤芍总苷两者配伍可减少心肌细胞炎性浸润，降低炎症因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）含量，减轻炎症对心肌细胞的损伤[5]。Shen等[6]研究发现芪苈强心胶囊能够通过激活心肌组织过氧化物酶体增殖物激活受体γ，上调相关促进去势小鼠心肌能量代谢的基因来治疗心肌梗死后病理性VR，为绝经后心肌梗死治疗提供证据。苓桂术甘汤是益气温阳、健脾化饮的代表方，可显著改善AMI模型大鼠左心室的结构和功能，进一步研究发现其可能作用于IKK/IκB/NF-κB信号通路，通过上调IKK-β，抑制其进一步磷酸化，阻止核因子κB抑制蛋白α的活化，抑制核因子κBp65的激活，进而降低TNF-α、IL-1β和IL-6水平，发挥抗炎作用，保护心肌细胞[7]。巨噬细胞在炎症中扮演重要作用，M1型巨噬细胞发挥促炎作用，M2型巨噬细胞发挥抑炎作用[8]。丹参酮ⅡA与葛根素联合干预心肌缺血模型大鼠，能促进M2型巨噬细胞的分泌、抑制M1型巨噬细胞分泌，抑制炎性细胞浸润，降低TNF-α、IL-1、IL-6等水平，通过抑制TLR4蛋白的表达、上调C/eBP-β蛋白的表达来调节炎症反应，改善VR[9]。

2 影响心肌纤维化

心肌纤维化是一个复杂的病理过程，受多种因素调控。肾素-血管紧张素-醛固酮系统在AMI后VR的病理生理发展过程中起着重要的作用。临床上常用的药物血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂以及醛固酮拮抗剂已被证实能够在改善VR方面发挥重要作用。在血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）刺激下，巨噬细胞大量表达转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），通过Smads蛋白磷酸化来促进成纤维细胞转变为肌成纤维细胞，表达Ⅰ型和Ⅲ型前胶原mRNA，并通过减少细胞外基质分解来促进沉积，即胶原蛋白合成和分解不平衡，导致纤维化，造成VR[4，10-11]。有研究显示与单药相比，丹皮酚、三七总皂苷联合用药能明显改善模型大鼠组织病理学改变，下调心肌组织TGF-β1、Smad2/3的蛋白表达，改善心功能，推测可能是通过阻断TGF-β/Smads信号通路实现的[12]。红景天是传统藏药，有益气、活血、通脉的功效，红景天苷为其活性成分，能减少关键性信号蛋白蓬松蛋白的表达水平，抑制经典的Wnt/β-catenin通路所诱导的心肌纤维化[13]。

此外，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是细胞外基质降解的驱动力量，AMI后主要由炎症细胞、心肌细胞和肌成纤维细胞合成，有资料显示MMPs活性增高与AMI后心室扩张有关[14]。在慢性心力衰竭大鼠模型的研究中发现强心活力方一方面抑制血浆中AngⅡ的生成，减少胶原蛋白生成，延缓组织心肌纤维化，另一方面下调MMP-1和MMP-9基因表达，减少细胞外基质降解，从而延缓VR的进程[15]。

3 影响细胞凋亡和自噬

心肌细胞理论上不具备再生能力，AMI后的修复过程与纤维组织瘢痕化填充的过程相似，因此减少心肌细胞丢失也是预防VR的一方面。心肌细胞丢失有多种方式，包括坏死、凋亡与自噬。细胞凋亡在早期VR中起重要作用，研究报道抑制心肌细胞凋亡，减少心肌细胞的丢失，从而改善心脏功能[4]。凋亡过程牵涉到一系列的基因表达。Bcl-2基因家族是目前研究较多的凋亡调节基因，Bcl-2和Bax分别是Bcl-2家族中具有代表性的抗凋亡和促凋亡蛋白。张兆国[16]研究益气活血解毒方对心肌细胞凋亡的影响，发现其能有效抑制梗死周边区域Bax及其下游蛋白caspcase-3表达，増加Bcl-2表达，从而抑制心肌细胞调亡，研究者进一步推测其可能是通过上调miRNA-21水平及下调靶蛋白PTEN的表达，进而抑制p38MAPK信号通路发挥作用。

在病理状态下，原本作用是清除衰老的细胞器，降解异常积聚的蛋白质，从而保持机体内环境稳定的自噬被过度激活，重要蛋白和细胞器过度降解，反而引起细胞损伤。所以，适当调控心肌梗死过程中心肌细胞的自噬对于维持心脏功能具有重要意义。目前发现自噬涉及的信号通路有很多，其中经典信号通路是PI3K/Akt/mTOR信号转导通路。黄芪保心汤激活Akt，提高Akt及mTOR磷酸化水平，抑制自噬体的生成，抑制细胞过度自噬[17]。

4 促进血管新生

许多患者早期再灌注治疗血运重建后仍存在一定的血管内皮功能障碍，严重影响患者的预后。血管新生是指在原有血管基础上通过内皮细胞增殖和分化以芽生或非芽生的形式生成新的血管[18]。有研究发现在心肌梗死后，血管新生能够促进缺血心肌再灌注[19]。缺血区的微血管密度上升，有利于缩小梗死面积，保护心肌细胞，改善心功能。因此促进血管新生也是一大改善心肌梗死预后的方法。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是诱导血管新生的主要因素，而微血管密度反应血管新生的活跃程度。缺氧诱导因子-1α（hypoxia induced factor-1α，HIF-1α）是缺氧条件下调控血管新生与成熟的关键性信号分子，促进下游相关基因如VEGF等的转录和表达发挥作用[20]。有研究者发现益气活复方芪丹通脉片能够改善心肌梗死模型SD大鼠的心功能，减轻VR程度，其作用可能在于该药物能够促进HIF-1α表达，进而调控VEGF的表达来促进心肌梗死大鼠非梗死区心肌血管新生与成熟，改善心肌血供与氧供，抑制炎症及心肌纤维化[20]。瓜蒌薤白半夏汤能够上调血浆VEGF，一氧化氮合成酶和一氧化氮表达水平，进而动员骨髓内皮祖细胞，从而修复血管，另一方面，促进VEGF及成纤维细胞生成因子蛋白与基因的表达，能够显著增加微血管密度，促进血管新生[18，21-22]。

5 结 语

心肌梗死后VR受一系列神经与体液调节，炎症反应、心肌纤维化、细胞凋亡和自噬、血管内皮功能障碍等方面作用相互独立又相互交融。目前临床上主要采用药物治疗。但药物不良反应及禁忌证也使治疗存在一定限制。我国传统医药多成分、多靶点、多途径是一大特色，应用范围广泛，且不良反应小，有希望为治疗VR提供新思路新方法。但目前所报道的研究也存在不足之处：首先，大多数实验仅是观察用药后，某一种或几种效应分子或指标的变化，没有进行深入研究，未能完全阐明该方法的作用机制；其次，缺少大规模临床数据，且实验设计的创新性不足；再者，中医药多为汤剂形式，在临床运用时也存在服药不便利，患者依从性低等问题。今后应该进一步加强研究，深入探索作用途径，明确其作用机制，为研究新药提供有力的实验证据，在中医理论指导下，结合现代技术，研发新剂型和新给药途径，从而有力推动中医药预防VR研究的进程。