五苓散及其类方治疗肝病研究进展*

陈梓洋 崔亚运 陈鹏兰 李 媛 黄古叶△

1.广西中医药大学研究生院 (广西 南宁， 530001)； 2.广西中医药大学第一附属医院

在饮食及环境等多因素影响下，肝脏疾病的发病率居高不下。虽然现代医学发展日新月异，但肝病的治疗依旧是世界难题。我国东汉名医张仲景在《伤寒杂病论》中所载名方五苓散及其类方治疗肝病屡屡有奇效，引起了研究热潮。本文对近年来五苓散原方及其类方在治疗肝病方面的研究进展做一综述。

1 五苓散来源及作用机制

五苓散首见于《伤寒论》71条：“太阳病，发汗后，大汗出……微热，消渴者，五苓散主之。”在《金匮要略》痰饮咳嗽篇第31条亦出现：“假令瘦人脐下有悸……五苓散主之。”《金匮要略》消渴小便不利淋病第4条提出：“脉浮，小便不利……五苓散主之。”第5条亦提出：“渴欲饮水，水入则吐者……五苓散主之。”根据条文，凡是“太阳蓄水证”，伴有口渴,小便不利,可伴或不伴烦躁，均可放心运用五苓散[1]。但是，五苓散不能单纯理解为只治疗“膀胱蓄水证”，内经《素问·经脉别论篇》早有云：“饮入于胃，游溢精气……下输膀胱，水精四布，五经并行。”水液的输布代谢是由人体上中下三焦共同完成的，三焦气化不利故水液输布障碍，根据五苓散方证指导，其组方的意义在于助阳化气，宣畅三焦以利水，由此来调节人体水液代谢[2]。

2 五苓散组成及功效

五苓散原方组成为猪苓十八铢 (去皮) 、泽泻一两六铢半、茯苓十八铢、桂枝半两 (去皮)、白术十八铢。方中泽泻用量最重，取其甘淡之性，利水渗湿之功，是为君；茯苓、猪苓为臣，增强利水渗湿之功；佐以白术健脾运化水湿，桂枝温阳化气以助利水。根据现代研究，按照张仲景原有剂量比例所组成的五苓散，利尿疗效最佳。同时，研究表明五苓散具有提高肾小球滤过屏障、调节血压及血脂、维持动脉血管壁功能、预防和治疗肝细胞损伤的作用[3]。

2.1 泽泻 近年来发现泽泻可有效增加24 h尿量、扩张血管，从而降低门静脉压力，有效治疗肝硬化腹水[4]。泽泻还可以降低醉酒大鼠血液中的乙醇代谢，减少乙醇对肝脏的损伤从而保护肝脏[5]。其有效成分泽泻多糖也可通过促进肝脏抗氧化水平，减轻氧化应激所致的肝损伤[6]。泽泻醇提取物及23-乙酰泽泻醇B(20)可激活法尼醇X受体(FXR)，改善肝脏中胆汁酸的积累及α-萘异硫氰酸酯、雌激素所致的肝脏病理改变[7]。泽泻醇B(20)还可通过诱导细胞凋亡抑制MDA-MB-231细胞的生长，从而起到抗癌的作用[8]。综上所述，泽泻单药对肝脏疾病具有独特作用，其中以降低门静脉压力、减轻多种原因引起的肝细胞损伤、抗肝癌的作用最为显著。

2.2 猪苓 刘瑞娟等[9]采用稳健性检验分析方法进行药理活性的统计回归分析建模，认为猪苓活性水平度高达 0.97 的显著度，具有极好的利水渗湿作用，高效且低毒性。其有效成分猪苓多糖可抑制血液中TC、TG、HDL-C水平表达，起到降血脂及防治酒精性脂肪肝的作用[10]。根据研究，猪苓还能作为一种良好的调节剂，有效调节包括肝脏和肾脏在内的器官生物钟[11]。此外，猪苓还具有调节免疫功能的作用，猪苓多糖可以逆转M2亚型巨噬细胞为M1巨噬细胞,提高巨噬细胞的免疫功能[12]。同时，猪苓多糖对免疫调节功能的调节具有双向性，单独作用时可以促进M1型巨噬细胞中 IL-1β、TNF-α、诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)和白细胞介素10(IL-10)的mRNA表达，而过度活化时也可增加抑炎因子的表达[13]。由此可见，猪苓对肝脏的作用多表现在加强机体水液代谢、降血脂、提高免疫功能、抑制炎症因子活动方面。

2.3 茯苓 茯苓与猪苓相似，具有良好的利尿功效，且作用持久，与呋塞米相比，茯苓、猪苓利尿效果好的同时对电解质，尤其是Na+和Cl-影响小，适合长期应用[14]。其有效成分茯苓多糖(PCP)可通过抑制细胞死亡、降低肝细胞炎症应激Hsp9生物活性，对乙酰氨基酚所致的肝损伤起到良好的肝保护作用[15]。不仅如此，PCP还可促进小鼠血清IgA、IgG和IgM的生物合成，提高机体免疫功能，且存在剂量-效应关系,作用随PCP浓度的增大而增强[16]。而另一有效成分茯苓三萜亦能有效降低血液中ALT及AST水平，减轻肝脏损伤及肝纤维化程度[17]。宋波等[18]通过稀碱浸提法将PCP改性为羧甲基茯苓多糖，羧甲基茯苓多糖在高浓度情况下对人肝癌细胞HepG-2的细胞毒性较茯苓多糖更强，其抗肿瘤意义更具应用前景。茯苓能减轻人体水钠储留，减轻肝细胞损伤的同时亦能提高机体免疫力，还在减轻肝脏纤维化程度及抗肝癌细胞方面有其独特的优势。

2.4 白术 根据近年来的药理研究，白术中含有的白术内脂Ⅰ具有抗黑色素瘤的作用，其机制可能为通过降低磷酸化JAK2和磷酸化STAT3的蛋白表达水平从而抑制JAK2/STAT3信号转导[19]。白术内脂Ⅰ及白术内脂Ⅲ均可有效抑制炎症[20]，其作用机制可能是通过核因子(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路抑制一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-6释放[21]。由白术为主要成分组成的复合剂亦能有效降低肝脏甘油三酯含量及改善肝线粒体结构，有效治疗非酒精性脂肪性肝病[22]。此外，白术还能有效保护胃黏膜，白术中所含的白术多糖成分通过与自由基结合可减少对氧化物歧化酶的消耗，从而抑制脂质过氧化作用[23]。总而言之，白术中的有效成分能有效保护胃黏膜、抑制炎症表达，促进包括肝癌、胃癌在内的消化系统肿瘤细胞的坏死，同时对降低血脂水平亦有其作用。

2.5 桂枝 桂枝作为一味温阳解表药，在五苓散中地位看似不高，但其实早有研究表明，五苓散静脉制剂实现利尿作用主要就是依靠桂枝、泽泻和白术[24]。近年来研究表明，桂枝属对肝病的治疗也有显著的作用。桂枝可通过调控法尼醇X受体通路改善肝细胞损伤，降低ALT、AST、TBil、TBA水平，对由α-萘异硫氰酸酯(ANIT)所引起的胆汁淤积性肝病具有积极作用[25]。而桂皮的主要成分桂皮酸可能通过激活caspase蛋白，在不影响正常细胞的情况下使人肝癌细胞Bel-7402、MHCC97等肿瘤细胞凋亡[26，27]。在传统认知中，桂枝的作用一般表现在抗菌、抗病毒及解热镇痛方面。其实，桂枝属对减少水钠储留、减轻肝细胞损伤、抗肝癌方面亦有其不为人知的显著功效。

3 五苓散及其类方治疗肝病

3.1 病毒性肝炎 根据现代研究，五苓散及其类方对多种病毒性肝炎的辅助治疗疗效令人满意。夏本林[28]将55例甲型急性黄疸型肝炎患者分组研究，治疗组患者在护肝、降酶、退黄疸等对症支持治疗的基础上加用加味茵陈五苓散，以患者临床症状、肝转氨酶、胆总红素作为疗效的判定标准，总有效率为92.8%。龙润等[29]选取了观察组及对照组患者各50例，观察组患者在使用常规核苷酸类抗病毒药物治疗慢性乙型病毒性肝炎的基础上加用柴苓汤，两组疗程均为1年，以淋巴细胞亚群、IFN-γ、IL-2、ALT、TBil、HBV DNA，乙型肝炎抗原抗体作为观察指标，结果发现柴苓汤对慢性乙型肝炎感染不同阶段细胞免疫及病毒清除的疗效确切，其机制主要是通过提高细胞因子的活性及对免疫力的正向调节。高乾峰[30]发现茵陈五苓散加减联合核苷酸类制剂治疗慢性乙型肝炎比起单纯应用抗病毒药物更有利于病毒血清学转换，能有效提高特异性细胞毒性T淋巴细胞、外周血滤泡辅助性T淋巴细胞水平。王继平[31]通过观察茵陈五苓散治疗急性戊型肝炎的临床疗效，以ALT、TBil、HEV血清学转换情况等作为观察指标进行统计学分析，研究组总体有效率为91.43%。

3.2 肝源性腹水 江苏省名中医黄煌教授以体质来辨方，认为五苓散方证患者多数面部黄白或暗淡，面无油光，可经常出现头晕，脐下悸，容易出现腹泻，容易发生肢体浮肿，胸腔或腹腔积水[32]。而此体质特征与绝大多数肝源性腹水患者症状相符，大量临床案例证实有效。孙舒娣等[33]选取了对照组和观察组各51例研究加味柴苓汤对肝癌腹水患者辅助治疗的疗效，观察组患者在抗肿瘤及常规腹腔穿刺抽取腹水的基础上加用加味柴苓汤，把腹水情况、生活质量(KPS评分)、免疫功能作为观察指标，结果发现观察组KPS评分有效率88.24%，免疫细胞CD4+水平提高，CD8+水平显著降低。不仅如此，柴苓汤加减在增强患者免疫功能，提高日常生活质量的同时，还有改善体质的疗效[34]。近年来还有临床观察表明，黄芪五苓散在改善腹水、肢体水肿、黄疸、腹胀、纳差、肝功能指标、凝血功能方面也有一定的疗效[35，36]。与健康群体相比较，肝源性腹水患者因肠-肝屏障受损，均存在或多或少的肠道菌群失调，邬艳波及赵利等[37，38]通过临床疗效观察发现，在常规西医治疗的基础上加用胃苓汤加减在有效减少腹水的同时有利于改善患者肠道菌群失衡的情况。

3.3 脂肪肝 我国传统中医学中虽然没有“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”这一疾病名称，但根据临床观察，发现其实证致病因素多为“痰瘀”“湿热”“痰湿”[39]。周黎等[40]做了痰瘀型NAFLD的临床疗效观察，证实在多烯磷脂酰胆碱胶囊的基础上加用加味茵陈五苓散，临床总体有效率68.4%。徐立等[41]在常规口服药物的基础上加用加味茵陈五苓散治疗湿热型NAFLD，通过ALT、AST、HDL-C、LDL-C、影像学及肠道菌群检测值作为观察指标，加用了茵陈五苓散的观察组患者疗效明显优于对照组。陈玉凤等[42]探讨了五苓散加味在治疗痰湿型 NAFLD中的作用，观察组在常规护肝类西药的基础上加用五苓散加味方，亦得出结论使用了五苓散及其类方的观察组疗效更佳。综上所述，在西医治疗的基础上运用五苓散及其类方加减对于NAFLD总体有效，其效果优于单纯常规口服类药物治疗。亦有研究表明五苓散还能调理及改善体质，预防酒精性脂肪性肝病的发生[43]。

3.4 其他 茵陈五苓散作为五苓散最常见的类方，在治疗肝病方面应用广泛。其加减方有利于提高肝损伤组织超氧化物歧化酶活性、改善免疫机能，达到保护肝脏的目的[44]。梗阻性黄疸患者术后大多为湿热蕴结证型，茵陈五苓散亦有减轻术后炎症损伤及抗氧化应激损伤，缩短病程的作用[45，46]。不仅如此，其加减方对新生儿黄疸的疗效亦令人满意[47]。

4 总结与展望

五苓散的五味组成药物在治疗肝病方面均有其独特的作用，其组方及其类方在近年来大量临床观察中均有显著的临床疗效，在治疗疾病的同时有提高患者免疫力，甚至改善体质及疾病预后方面的重大意义。然而，目前对于五苓散及其类方的研究也存在诸多不足，其大部分临床观察及实验室研究都是基于西医治疗上进行的，缺乏中医药疗效的特异性和直观性，缺少辨证用药的依据，且大部分临床观察样本较少，病例数不多，亦缺乏正确的随机对照实验方法。另一方面，对于此类经方的应用，大多临床观察中都以脏腑辨证选方为主，是否应考虑到经方应回归到经典中思考，应用张仲景六经辩证的思路来看待问题，这都迫切需要我们去解决。

此外，五苓散及其类方作为中药复方，对很多疾病的作用机制尚未完全清楚，长期大量的使用是否会加重肝脏负担，与西药联合治疗是否会提高患者耐药的风险等问题，还有待进一步观察和研究。治未病作为一个当下热门的话题，五苓散及其类方在预防肝脏疾病发生方面，还有巨大的研究空间及运用前景。