余瀛鳌教授治疗肝硬化的通治方经验*

林睿凡 周洪伟,2 张妮楠 刘晨园 谢 琪

1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所 (北京， 100700) 2.中国中医科学院数据中心 3.中国中医科学院学术管理处

肝硬化是由病毒、虫积、酒食或药物等不同病因长期损害肝脏，致肝细胞变性、坏死、再生，广泛纤维组织增生，逐渐造成肝脏结构不可逆的改变，以右胁胀痛坚硬、恶心纳差、倦怠乏力、腹筋怒张、红丝赤缕、舌紫暗、脉弦为主要表现的慢性肝病[1]。余瀛鳌教授是中国中医科学院荣誉首席研究员，博士研究生导师，我国最早、中医界唯一的国务院全国古籍领导小组成员，首批全国名中医，首都国医名师。余老认为肝硬化多因肝病日久，迁延不愈，肝、脾、肾功能失调[2]，肝失疏泄，气机失调，导致气滞血瘀；肝郁不舒，胃气郁结而化火，耗伤阴血，灼伤血络；日久累及肾脏，乙癸同源，肾精失于肝血滋养；又肝为气机枢纽，气滞运行不畅，三焦水道受阻；肝郁克脾水饮运化失司，引起臌胀。以上原因导致气滞、血瘀、水停腹中，是肝硬化的主要病机。余老倡导传统方法与现代方法并重互补的学术研究模式，创立了病证通治的研究方向，提出了肝硬化的通治方。

1 通治方的来源

1.1 审证求病，辨析病机 余瀛鳌先生提出的通治方，或称通用方或通行方，实质上是中医辨证论治基础上的产物，它至少具备了照顾全面和药性平和两个特点。照顾全面，就是谨审核心病机，确定诊疗方向，对证施治。慢性肝病在发生、发展、转化过程中，病邪和体质的变化可以影响肝生理功能，肝主疏泄，调畅气机，其疏泄功能同时影响脾胃之气升降，临床可见口苦，食欲减退等症状；肝主藏血，肝藏血功能不足则无法收敛肝气，功能上表现为体阴而用阳的特点，因此临证时需疏肝与滋阴并进，使用当归、炒白芍、生地、熟地、生黄芪，养血柔肝，补肝体以助肝用[2]。肝硬化常伴发脾大，亦为中医积聚范畴，余瀛鳌先生采用调肝、软坚、通络并配合育阴养血的治法作为通治原则，再针对患者肝气郁结、肝郁化火等不同兼见证候，细化用药。

1.2 扎实的文献循证 余瀛鳌先生曾抢救性整理中医珍善古籍千余种，其中审查医著200余种，编纂医著百余种，并长期专注于临床文献的编纂、整理和研究，广泛而深入的文献研究，使其能够把握文献本源和要旨，进行文献循证。金元时期，中医药学逐渐出现“王道医学”“霸道医学”之谓，“王道医学”在治病中尤重视调补脾胃；“霸道医学”医者经常使用峻利、毒性大的方药治病，易有流弊。余瀛鳌先生认为，“王道医学”堪称医道主流，但某些特殊的病证，亦当有变通的治法，冀以取效，这一观念体现在肝硬化通治方上，使用三棱、莪术等破血行气的药，亦同时配伍生熟地、黄芪、当归等补血益气，顾护正气。

1.3 注重临证实践 通治方组方用药的合理与疗效关系密切，余瀛鳌先生不仅在古籍整理的“选”字上下硬功夫，识别、筛选古籍中所载录的多不胜数、数以万计处方，给予恰当的按语和注释，这就需要熟悉病证在历代文献中的阐述和用药特点，更需要懂临床并对方剂的运用有体悟。余瀛鳌先生认为，治学重在真凭实据，临床文献是重要的知识来源，临床实践也不能脱离。曾有一位乙型肝炎病史两年的患者，因前期所接受的中西医结合治疗效果不佳而求诊于余老。患者查体肝大、脾大、肝区疼痛、形体消瘦、不欲饮食、大便先结后溏，肝功检查示谷丙转氨酶174 U/L，舌质紫暗，舌面少津；问诊知患者长期服用香燥利气药物。余瀛鳌先生辨其证为肝阴耗劫、肝气郁结，以疏肝软坚、育阴化痰、和中健脾立法，方以滋水清肝饮加减，用药4个月后症状消失，肝脾大小恢复正常[3]。

1.4 传承精华，借鉴专家经验 余老师擅长治疗肝病，起初常选用古方柴胡疏肝散，此方主要为疏肝、行气、活血、止痛，但是此方并非对所有患者有效，后来在其师秦伯未先生的指导下借鉴古方“一贯煎”的思想，防止肝阴愈耗。余瀛鳌先生治疗肝病的临床经验来源于名家指点，亦受益于家学，其父余无言先生是上海经方派医家，在治疗臌胀病时使用《傅青主男科》所收录的决流汤，以黑丑、制甘遂、肉桂和车前子组方，余无言先生认为其有经方之遗意。余老师亦在临床实践中应用其治疗肝硬化引起的水肿，取得良好的疗效[4]。

2 通治方组成和用药加减

2.1 通治方组成分析 通治方组成包括：柴胡、制香附、三棱、莪术各10 g，炙鳖甲、炒白芍、生地、熟地、生黄芪、鸡内金各15 g，当归12 g，鸡血藤18 g，鸡骨草30g，腹水者加决流汤，即黑丑10 g，甘遂8 g，车前子30 g，桂枝8 g，肉桂2 g(另炖冲)。柴胡、香附主疏理肝气，余老在调肝八法中也着重于调肝[5]。肝病早期往往起源于肝气不疏，可见调肝的重要性。药对柴胡、香附源自于柴胡疏肝散，主治肝失疏泄所导致的肝气郁结，伴有胁肋疼痛，脘腹胀满等症状。制鳖甲、三棱、莪术功效为软坚散结，活血消癥，对应调肝八法中的软肝。《经验良方》中记载：“癥音征，为腹中结病，治癥，蓬莪术、荆三棱酒煨煎服”。三棱甘平，善于破血中之气，莪术苦温，善于破其中之血，二者配伍积聚得以消散。近代著名医家张锡纯认为：“三棱气味俱淡，微有辛意；莪术味苦，气微香，亦微有辛意，性揭微温，为化瘀之要药，能治心腹疼痛，胁下胀痛，一切血凝气滞症状”。同时配合制鳖甲，养阴清热，入肝消积，增加软坚散结的效果。生地黄性凉而不寒，善于滋阴凉血，养阴生津，生血脉、益精髓；熟地黄味甘，性微温，入心、肝、肾经，味厚气薄，为补血生精、滋阴补肾之要药。生地黄以养阴、凉血、止血为主，熟地黄以滋阴补血为要。二药伍用，相互促进，其功益彰，共奏滋阴补肾，益精填髓，补血生血，养阴凉血之功。当归辛甘温润，能走能守，入心肝能生阴化阳，养血活血，走脾经而散精微，化生补血；黄芪甘温，大补脾肺之气，振奋元阳，升举清阳，以资生血之源，为补气升阳之要药，二药相合，阳生阴长，气旺血生，共收补气生血之效。上四味药物滋肝肾之阴，拾脾养肝，补而不滞。

肝硬化常并见腹水、胸水。治疗肝硬化腹水时适当使用决流汤，同时也配合使用调补脾胃药物。决流汤方剂组成中包含黑丑、甘遂，但使用时强调中病即止，在消腹水后，以香砂六君子汤调其中，以保障脾胃制水的功能[6]。余老常选用《傅青主男科》所收录的决流汤方进行治疗。其中使用利水效佳之牵牛10 g，甘遂8 g，配伍肉桂2 g(冲服)，车前子30 g(包煎)，引水以入膀胱，利水而不走气，不使牵牛、甘遂过于峻烈。腹水程度较轻者，去牵牛、甘遂、肉桂，加车前草15 g、云苓20 g；消水后，使用苍术、白术、山药、甘草等药物健脾以恢复正气。

2.2 用药加减 肝硬化证型不同，临床症状也不尽相同，因此在调肝软坚的基础上进行加减配伍。肝火旺盛伴牙龈出血者使用龙胆草、川连清肝泻火；伴血压升高者使用代赭石。肝气不疏者使用青皮、木香、川厚朴。气虚者加元参。谷丙转氨或谷草转氨酶升高者加鸡骨草。脘痞腹胀者使用苏梗、木香；不欲饮食者加鸡内金、炒谷芽健脾消食。下肢微肿或少量胸水、腹水使用云苓、车前草和车前子利水渗湿；水肿脉沉濡说明表虚不固，在云苓、车前草和车前子基础上加防己；水湿伴喘者加石见穿；水肿严重者使用黑丑、牵牛等攻逐水饮。合并肝囊肿、肝血管瘤者加皂角刺。合并结石者加金钱草以化石。肝硬化伴出血倾向者使用炒蒲黄止血化瘀。

3 验案举例

患者，女，48岁，2018年8月就诊。主诉：子宫肌瘤，肝炎，肝硬化，腹水，脾大，脂肪肝，肝囊肿。刻下：肝区疼痛甚则影响睡眠，按压后可缓解，侧卧休息时可牵引到背部，憋气，汗少，偶有口苦，食欲不佳，府引二日，一次偏干，甲胎蛋白增高。治法：调肝软坚，消瘕，宁神，开胃。处方：柴胡、川楝子、三棱、莪术、炒谷芽各10 g，青皮6 g，鳖甲(先煎)、鸡内金、皂角刺各15 g，炒枣仁20 g，薏苡仁20 g，苍术12 g。30剂，每日1剂，分早晚两次口服。2018年9月复诊，右侧胸胁部仍疼痛，憋气，口苦症状消失。刻下右侧胸胁部疼痛明显，有饥饿感，但脘下胀满不欲进食，自诉1个月体重增长5 kg。偶口中异味。心情一直压抑，胫前无水肿，右颈部紧感。腹胀，白日尿量少，夜尿频。脉势沉小，重取微弦，微腻苔。治法：调肝疏郁，软坚，通络，消瘕，开胃，理气，利水。处方：柴胡、制香附、三棱、莪术各10 g，石见穿30 g，鳖甲(先煎)、生地、熟地、丹参、鸡血藤、皂角刺、鸡内金各15 g，川厚朴6 g，云苓20 g，黑丑3 g。30剂，每日1剂，分早晚两次口服。

按：患者以肝炎、肝硬化、子宫肌瘤为主诉，肝硬化和子宫肌瘤为西医的不同疾病，中医均为癥瘕，均可从肝论治。《知医必读论肝气》载“五脏之病，肝气居多，而妇人尤甚”，女子以肝为先天，以血为本，气血相互为用，若肝失疏泄，气滞渐成血瘀，日久成癥。患者初诊有肝区疼痛、口苦等热象，因此使用柴胡、川楝子和青皮调肝，鳖甲、三棱、莪术用于软坚，皂角刺针对子宫肌瘤和肝囊肿消瘕，食欲不佳可使用苡仁、苍术燥湿健脾，炒谷芽和鸡内金消食和中，酸枣仁宁神，方药对应严谨。患者复诊时，睡眠和口苦等症都有改善，体重增加，而腹水、胸部疼痛等症明显，因此使用云苓、黑丑、石见穿通利水邪，丹参、鸡血藤活血祛瘀止痛，并生熟地滋水涵木养肝和肝。

患者，男，36岁，2018年1月3日就诊。宿疾：慢性乙型肝炎、肝硬化、胆囊炎。刻下：近1个月口苦。偶腰疼，休息后减轻，溺黄，不敢多食，府引可，眠或欠宁，舌满布白腻苔，脉势微弦。治以调肝，软坚，清木，宁神。处方：柴胡、制香附、莪术、龙胆草、三棱、川连各10 g，鳖甲(先煎)、鸡血藤、寄生各15 g，赤芍12 g，丹参18 g，生石斛、炒枣仁各20 g，鸡骨草30 g。30剂。

按：方中柴胡、香附用以调肝，鳖甲、三棱、莪术用以软坚；舌苔白腻并见口苦，提示湿热，加川连、龙胆草清热燥湿、平肝泻热以清木；赤芍清热凉血，散瘀止痛；丹参、赤芍二药相须为用，共奏活血通经，祛瘀止痛之功；益胃生津止渴选用生石斛。

4 通治方药物现代研究

Liu等[12]证明鳖甲提取物可降低TGF-B1诱导的HSC-T6中Ⅰ型胶原和α-肌动蛋白(α-SMA)的水平，随后抑制了TIMP1、TIMP2和TGF-β1/Smad通路。此外，鳖甲提取物降低了Jun D和p-p65蛋白水平，下调了Tgf-β1、Tnf-α、IL-1β、IL-6 mRNA和TNF-α、IL-1β、IL-6在TGF-β1处理的HSC-T6中的表达。鳖甲提取物抑制了TGF-β1诱导的HSC-T6的激活，提示本提取物可能具有治疗肝纤维化的作用。Tang等[13]证明鳖甲三甲酰基提取物可显著抑制Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、TIMP-1的含量，并显著降低Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、p-Smad 3、TIMP-1、和a-SMA蛋白水平，且呈浓度依赖性。但Smad 3蛋白水平差异无统计学意义。数据表明，鳖甲三甲酰基提取物通过TGF- cads1 /Smad途径以及消除细胞外基质，有效地抑制培养的HSC-T6细胞的活化和增殖。说明鳖甲三甲酰基提取物对活化的肝星状细胞有抑制作用。

Jia等[14]证实莪术醇通过增加受体相互作用蛋白激酶1 (RIPK1)和受体相互作用蛋白激酶3 (RIPK3)的磷酸化来调节星状细胞坏死并促进了RIPK1和RIPK3在HSCs中向坏死体的迁移。莪术醇诱导的RIPK3上调显著增加了线粒体活性氧(ROS)的产生和线粒体去极化。研究还发现，cJun N-末端JNK1/2的激活可以通过RIPK3进行验证。结果揭示了莪术醇诱导HSC坏死的分子机制，并预示了通过JNK1/ ROS信号通路靶向RIPK1/RIPK3复合体依赖性坏死在治疗肝纤维化方面的潜在临床应用价值。Jia等[15]证明莪术醇主要通过下调骨膜周蛋白被敲降的NF -κB，以及抑制星状细胞迁移和附着力。此外，过表达后的莪术醇对四氯化碳引起的慢性肝纤维化的保护作用可能受损，莪术醇抑制NF-κB信号和促炎因子的生产。说明莪术醇对星状细胞的迁移和粘附的抑制依赖于骨膜周蛋白的降低。Yang等[16]发现莪术醇可通过调节其上游介质低氧诱导因子(HIF-1)，抑制血管生成特性。HIF-1的转录激活是由Hedgehog信号调控的。Hedgehog信号参与了辅抑制因子Prox1转录的激活。去泛素酶USP19可被PROX1招募并参与HIF-1的泛素依赖性降解。在四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠中，莪术醇可以改善肝纤维化和通过hedgehog途径实现的窦性血管生成。

综上，余瀛鳌先生以辨证论治为基础，提出中医通治方的思想，在肝硬化的治疗上，通过文献和临床实践，逐步形成了肝硬化通治方。组方药精量少而力专，治法用药丝丝相扣紧密联系，组方稳定、选药平和副作用小，取得了较好的临床疗效，对临床医者选方用药和进一步挖掘选药方法及药物作用机制都有很大的价值。