血清淀粉样蛋白A与血管新生最新研究进展

宋事竑，曾而明

（南昌大学第一附属医院，南昌 330006）

血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A,SAA）是一种主要由肝脏产生的急性时相反应蛋白，在炎症、免疫应答、脂质代谢等方面发挥着作用。随着对SAA的蛋白结构、生物学功能等深入研究，越来越多的研究显示SAA可通过多种途径刺激内皮细胞增殖、迁移和血管新生[1]。这可能为血管新生相关疾病的治疗提供新的靶点。本文拟就SAA在血管新生中的相关作用机制进行综述。

1 SAA的生物学特征

1.1 SAA的家族 人类SAA主要包含4个基因，即SAA1，SAA2，SAA3和SAA4。在这些基因中，SAA1和SAA2基因编码急性期SAA（acute SAA，A-SAA）蛋白，SAA4基因编码组成型SAA（constitutive SAA,C-SAA）蛋白，而SAA3是个假基因，并不编码蛋白质[2]。

1.2 SAA表达与生物合成 SAA主要由肝脏产生，当机体受到炎症、感染等刺激时，会产生一系列细胞因子如 IL-1β，IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α)，这些细胞因子可诱导SAA的合成，并且可以和糖皮质激素协同作用从而显著增强SAA的产生[3]。

1.3 SAA生物学功能 SAA的功能尚未完全清楚，目前已知的SAA生物学功能主要有以下几个方面：①SAA参与脂质代谢和转运[4]。当机体处于急性炎症时，血清SAA水平急剧升高，A-SAA取代载脂蛋白A1（APoA-1）与HDL大量结合，改变了HDL的代谢和胆固醇运输，使得HDL抗动脉硬化的作用变成了致动脉硬化；②SAA对炎症细胞具有趋化作用[5]，可促进IL-1和TNF等炎症因子的释放；③SAA可诱导细胞分泌细胞外基质降解酶[6]，如基质金属蛋白酶2或3（MMP2/3）；④SAA可刺激内皮细胞增殖、黏附、侵袭和形成新的毛细管样结构，促进体内血管新生[7]。尽管如此，SAA的更多生物学功能还有待进一步研究发现。

1.4 SAA受体 目前已证实SAA存在多种受体，如甲酰化肽样受体（N-formyl peptide receptor -like-1,FPLR-1)、Toll样受体4（Toll recptor like 4,TLR4)、B类1型清道夫受体（scavenger receptor class B member 1,SR-B1)、晚期糖基化终末产物受体 (receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)等。SAA与其受体结合后，激活其相应的下游信号通路，促进多种炎症因子分泌，发挥促炎作用[8]。

2 SAA与血管新生最新研究

2.1 血管新生 血管新生是指在原有的毛细血管或者微静脉基础上，通过内皮细胞的增殖、迁移和分化，以芽生或非芽生的形式形成新的毛细血管，是血管从少到多的过程，所以它和许多疾病的病理生理关系密切[9]。血管新生的作用具有两面性，一方面血管新生可治疗缺血性心脏病、缺血性脑卒中等；另一方面，血管新生也可以促进肿瘤的发生发展，加速动脉粥样硬化斑块不稳定性的进程，进而导致破裂出血等。因此，探究血管新生的病理生理机制，可为血管新生相关疾病的治疗提供新的靶点。

2.2 血管新生的调控分子 正常情况下，血管新生的诱导与抑制处于平衡的状态，一旦平衡被打破，就会刺激血管新生或者抑制血管新生。在整个血管新生过程中，血管既受到血管新生诱导因子的调控，也受到血管新生抑制因子的调控，这两类因子形成的动态平衡使血管处于正常的生长状态[10]。

血管新生诱导因子可以促进血管新生，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前所有促血管生成因子中研究最多且最清楚的一个。VEGF家族蛋白包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C和VEGF-D等。其中VEGF-A是最主要，也是作用最强的因子，它具有很强的血管通透性，现如今提到VEGF时泛指VEGF-A。VEGF的生物活性是通过与其受体结合发挥的，目前发现的VEGF受体主要有3种：VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3，其中VEGFR-2是VEGF的主要功能受体。VEGFR-2与VEGF结合后，介导VEGF促进血管内皮细胞增殖、改善内皮细胞的抗凋亡作用、促进内皮细胞迁移、提高血管通透性和促进血管新生[11]。

血管新生抑制因子主要包括凝血酶敏感蛋白、内皮抑素和血管抑素、金属蛋白酶组织抑制因子、血小板第四因子、血管抑制蛋白等。通过抑制生长因子功能、抑制基质金属蛋白酶活性、抑制VEGF与内皮细胞上受体的结合、负向调节VEGF的作用等多种机制发挥抗血管新生的活性[12]。

VEGF促进内皮细胞增殖、血管新生和修复的这一特性具有非常重要的临床意义。在生理情况下VEGF可有效地维持血管数量、结构和功能的稳定；在病理状态下，当组织器官受到损伤，血管破坏或功能障碍时，VEGF的表达增加，刺激血管新生，从而恢复组织器官血液供应。而当各种损伤因素持续存在时，则会抑制VEGF的表达和分泌，从而导致血管新生减少，进一步导致了组织器官的血液供应减少，出现功能异常。所以，VEGF表达的增加与减少与血管相关性疾病有着密切的联系，同时也为某些血管相关性疾病提供分子治疗的基础。

2.3 SAA在血管新生中的作用 CAI等[13]研究发现，SAA能够促进颈动脉内皮细胞（human carotid artery endothelial cells,HCtAE)中VEGF的表达，促进HCtAE细胞的迁移、增殖和血管新生，并且BIBF1120（一种多血管激酶受体抑制剂）可通过影响与促进血管生成有关的TNF-α基因调控来调节VEGF mRNA和蛋白产生。LÜ等[1]研究发现，SAA以时间和剂量依赖性的方式诱导人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中VEGFR 2的表达增多，在小管形成实验中发现SAA可促进HUVECs小管形成，上述SAA的活性是由FPRL 1/MAPK信号通路介导的，即SAA可通过FPRL 1/MAPK信号通路诱导血管内皮细胞VEGFR 2的表达增多，促进内皮细胞血管新生。这说明SAA可促进血管内皮细胞中VEGF的表达，促进血管新生。

在很多疾病中，血管新生与炎症反应互相促进，共同促进疾病的病理发展。例如在对恶性肿瘤的研究中发现，SAA和某些肿瘤的转移有关。LANDSKRON等[14]研究发现，SAA刺激细胞外基质（ECM）黏附蛋白如层黏连蛋白和肝素/硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的产生，增强ECM转化，促进血管新生和细胞因子 TGF-β，IL-10 的产生。RAY等[15]研究发现，一种名为SAA激活因子（SAF-1）的炎症反应转录水平升高与乳腺癌的发病机制可能有关，SAF-1可促进乳腺癌细胞中VEGF的表达，促进血管新生。这说明SAA促进肿瘤血管新生，进一步促进肿瘤细胞的转移和进展。

近年来，研究发现类风湿性关节炎(RA）病人的滑膜组织及血浆中的 A-SAA mRNA和蛋白质水平明显高于健康者，且已证实RA病人滑膜组织中的滑膜细胞、内皮细胞均可局部表达SAA[7]。同时关于SAA在RA血管新生方面的研究也日益增多。LEE等[16]研究发现，SAA与其受体FPRL 1结合后，能够激活细胞外调节蛋白激酶（ERK）和蛋白激酶B（Akt），促进类风湿滑膜细胞增殖、迁移和芽生。同时，SAA对滑膜细胞凋亡也有保护作用，而这一保护作用和增殖活性是通过刺激成纤维样滑膜（FLS）细胞内Ca2+，ERK和Akt活性来实现的。进一步研究发现，SAA可通过诱导内皮细胞增殖、迁移、小管形成和发芽活性来促进血管新生。MULLAN等[17]研究发现，SAA与其受体SR-B1结合后可显著增强血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)和细胞间黏附分 子-1（intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)在RA患者成纤维细胞和内皮细胞上的表达。MULLAN等[18]在体外成功构建血管模型，并证实SAA可诱导内皮细胞迁移和血管新生，同时研究发现SAA可上调黏附分子VCAM-1和ICAM-1以及基质金属蛋白酶1（MMP-1）的表达，而这一机制是由NF-kB介导的。P38MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路是MAPK家族重要成员之一，HONG等[7]研究发现，在所有RA组织标本中均可检测到SAA和SR-B1，进一步体外血管形成实验发现SAA可以通过与其受体SR-B1结合激活p38-MAPK信号通路，促进内皮细胞增殖、迁移和血管新生。CONNOLLY等[5]分析研究了SAA诱导TLR2介导的NF-kB的能力，结果显示SAA诱导细胞增殖和血管新生的作用也有可能是通过TLR2介导的。CONNOLLY等[19]首次采用人关节炎外植体培养模型及重症联合免疫缺陷（severe combined immune deficiency,SCID）小鼠嵌合体模型证实SAA在体内可以直接诱导单核细胞的迁移、黏附以及滑膜细胞增殖和血管新生。这表明SAA促血管新生的活性可能与其趋化因子的性质有关。还有文献报道[20]SAA可以通过αVβ3，β1整合素途径重构细胞骨架及ρ-GTP酶的形式促进RA滑膜纤维母细胞的侵袭、迁移以及内皮细胞的小管形成，证实了整和素信号途径在RA血管新生中的作用。总之，SAA可通过多种途径刺激内皮细胞增殖、迁移和血管新生。

最新研究发现[21]，SAA是巨细胞性动脉炎疾病活动性的标志物。O’NEILL等[22]研究发现，巨细胞动脉炎患者的局部炎症部位及血清中均可检测到SAA含量增加，且SAA可通过诱导血管生成因子如MMP-9，VEGF和Ang2的表达增多发挥促血管新生的作用。由此可见，SAA很可能促进了巨细胞动脉炎的病理性血管新生。

综上所述，SAA 蛋白参与机体急性炎症、慢性炎症及肿瘤的发生和发展。SAA可通过诱导趋化因子、与其受体结合，激活下游信号通路等途径刺激血管新生。笔者认为，SAA为血管新生相关疾病分子标志物的诊断提供了新的思路，同时SAA也很可能是抑制血管新生治疗中的关键靶点。