帕瑞昔布对右肝部分切除术中肝脏缺血再灌注损伤保护作用的研究

宗小川，王欢乐

［1.郑州大学附属儿童医院（河南省儿童医院，郑州儿童医院），河南 郑州 450053；2.郑州大学第二附属医院，河南 郑州450014］

右肝部分切除术是临床治疗肝脏良、恶性疾病的常用术式，术中肝脏缺血再灌注损伤是常见的病理生理过程，可介导炎性反应，引起肝、肺及肾等其他重要器官功能损伤甚至衰竭，还可能导致手术失败，对患者远期预后不利。因此对右肝部分切除术中采取有效措施以减轻肝门阻断、肝门开放后引起的缺血再灌注损伤具有重要的意义［1］。

有研究发现，环氧合酶-2（COX-2）参与肝脏缺血再灌注损伤过程，肝脏组织中COX-2 持续高表达在肝脏炎症反应过程中起着关键作用［2］。非甾体类抗炎药物帕瑞昔布是一种新型的COX-2 抑制剂，可抑制病理状态下COX-2 活性、减少前列腺素代谢及抑制炎症因子表达［3］。本研究探讨帕瑞昔布对右肝部分切除术缺血再灌注损伤肝脏的保护作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2014 年4 月至2017 年1 月在郑州大学第二附属医院收治的78 例实施右肝部分切除患者。其中，39 例术前给予帕瑞昔布40 mg 作为研究组，39 例术前给予40 mg 生理盐水作为对照组。研究组男性22 例，女性17 例；年龄43～72岁，平 均（57.0±8.6） 岁；体 重 指 数（BMI）（22.8±2.0）kg/m2；美国麻醉医生协会（ASA）分级：Ⅰ级21 例，Ⅱ级18 例；肝肿瘤直径（54.4±12.0）mm。对照组男性25 例，女性14 例；年龄41～75 岁，平均（58.3±10.0）岁；BMI（22.5±1.7）kg/m2；ASA 分级：Ⅰ级24 例，Ⅱ级15 例；肝肿瘤直径（52.0±11.4）mm。纳入标准：①肝癌诊断标准参考《原发性肝癌诊疗规范（2015 年版）》［4］标准；②年龄18`75 岁；③实施开腹右半肝叶部分切除术；④术前经CT、MRI 或病理学穿刺确诊；⑤由同一组医护人员实施手术；⑥ASA分级Ⅰ级～Ⅱ级；⑦纳入对象的各项基础资料完整。排除标准：①既往有腹部手术病史；②合并其他部位恶性肿瘤；③凝血功能障碍；④术前具有放化疗病史；⑤合并感染心、肺、肾功能疾病；⑥合并其他影响肝功能疾病。两组年龄、性别、BMI、ASA 分级等临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 手术方法 所有患者入室后常规心电监护，桡动脉穿刺置管持续监测有创动脉压，行气管插管全身麻醉。静脉注射咪达唑仑0.03 mg/kg、顺式阿曲库铵0.15 mg/kg，芬太尼2～4 μg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg 进行麻醉诱导，待患者睫毛反射消失后面罩给氧去氮，5 min 后行气管插管，连接麻醉机机械通气，潮气量8～10 mL/kg、呼吸频率12 次/min、吸呼比1∶1.5、氧流量2 L/min。取右侧肋缘下切口，根据病变部位、病灶大小充分游离肝周围韧带，阻断肝脏血流后钝性切开肝实质，切除病灶后送病理检查。术中以丙泊酚4～6 mg/（kg·h）泵注，间断静注芬太尼、咪达唑仑、苯磺酸顺式阿曲库铵维持麻醉。调整丙泊酚输注速度，维持BIS 值40～50。术中静脉输注林格氏液、羟乙基淀粉130.0/0.4 氯化钠注射液以补充失血和失液，必要时注射阿托品或去甲肾上腺素以维持心率、血压稳定。缝合肝断面、止血，断面覆盖大网膜，下方放置引流，关腹。

1.2.2 给药方法 研究组于术前将帕瑞昔布（商品名：特耐，美国辉瑞制药有限公司）40 mg 溶于10 mL 生理盐水静脉注射；对照组同时段给予40 mg 等量生理盐水静脉注射。

1.3 观察指标

①比较两组肝门阻断时间、术中出血量及手术时间；②比较两组术前和术后24、72 h 血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、总胆红素（TBIL）及一氧化氮（NO）、内皮素1（ET-1）等指标。

1.4 检测指标

分别于术前和术后24、72 h 抽取外周静脉血，采用深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司BS-330E生物化学分析仪检测ALT、AST、ALT 及TBIL 的含量。另取1 份血标本置于含抗凝剂的抗凝管，于4℃以3 500 r/min 离心10 min，分离血清置于-80℃冰箱内待检。统一采用定量双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水平，试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司，检测仪器为美国BIO-TEK 全自动酶标仪，严格按照试剂盒说明书操作。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 16.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（）表示，比较用t检验及重复测量设计的方差分析；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝门阻断时间、术中出血量及手术时间比较

两组肝门阻断时间、术中出血量及手术时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组肝门阻断时间、术中出血量及手术时间比较（n=39，）

表1 两组肝门阻断时间、术中出血量及手术时间比较（n=39，）

2.2 两组手术前后肝功能比较

两组术前血清ALT、AST 及TBIL 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组术后24、72 h的ALT、AST 及TBIL 水平比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间的ALT、AST及TBIL 水平有差别（F=14.029、9.627 和7.291，均P=0.000）；②两组的ALT、AST 及TBIL 水平有差别（F=47.446、43.008 和17.404，均P=0.000），研究组低于对照组（P＜0.05）；③两组的ALT、AST 及TBIL 水平变化趋势有差别（F=8.470、6.174 和 4.821，P=0.000、0.001 和 0.014）。见表2。

表2 两组手术前后肝功能比较 （n=39，）

表2 两组手术前后肝功能比较 （n=39，）

2.3 两组手术前后血清炎症指标比较

两组术前血清IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组术后24、72 h 的IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水平比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间的IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水 平 有 差 别（F=11.763、14.775、10.336、7.853 和21.275，均P=0.000）；②两组的IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水 平 有 差 别（F=23.652、81.494、37.694、38.862 和40.684，均P=0.000），研究组血清IL-6、IL-10、TNF-α 及ET-1 水平低于对照组，而血清NO 水平高于对照组（P＜0.05）；③两组的IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水平变化趋势有差别（F=7.934、27.186、22.115、14.953 和25.526，均P=0.000）。见表3。

表3 两组手术前后血清炎症指标比较 （n=39，）

表3 两组手术前后血清炎症指标比较 （n=39，）

3 讨论

右肝部分切除术是临床治疗原发性肝癌、肝内胆管结石、外伤性肝破裂、肝囊肿、肝脓肿及肝包虫病等肝脏良、恶性疾病的治疗方法［5］。术中钳夹入肝血管、阻断入肝血流有助于减少出血量、保持视野清晰，但由此造成的缺血再灌注损伤也给麻醉医生和外科医生带来新的挑战［6］。在血流恢复灌注后患者肝脏的炎性损伤加重，甚至导致多器官功能障碍综合征、全身性炎症反应综合征，还可能导致手术失败、对患者远期预后不利［7］。

关于右肝部分切除术中肝脏缺血再灌注损伤的发生机制及应对策略的研究已逐渐成为临床研究的热点，但对肝脏缺血再灌注损伤的机制尚未完全阐明［8］。有研究认为，在肝脏缺血及再灌注后，肝脏Kupffer 细胞、中性粒细胞被激活，导致炎性介质、氧自由基大量生成，线粒体膜通透性增加、肝细胞钙离子超载及肝细胞微循环障碍等共同参与肝细胞凋亡、坏死［9］。COX-2 在肝脏缺血和再灌注损伤中起着关键作用，肝脏组织中COX-2 的持续高表达促进肝脏炎症反应的发生、发展，控制COX-2 水平有利于减轻肝脏炎性损伤［10］。

帕瑞昔布是一种新型的非甾体类抗炎药物，经肝酶系统水解为活性产物伐地昔布而发挥抗炎效应。对COX-1 几乎不起作用，而对病理状态下COX-2 的活性产生强大的抑制作用，可减少前列腺素的代谢而抑制炎症因子表达，具有良好的镇痛、抗炎效果；同时可避免发生胃肠道黏膜受损伤、血小板功能异常等不良反应［11］。药理研究已经证实，帕瑞昔布对缺血再灌注损伤动物模型的脑、小肠及肾等多脏器功能障碍产生保护作用，抑制炎症因子的瀑布级联释放［12］。近年来帕瑞昔布的临床应用范围从术后镇痛逐步扩展为围手术期超前镇痛、抑制围术期炎症反应、保护神经功能及其他器官保护等多个领域［13］。

本研究中，术前应用帕瑞昔布和未应用帕瑞昔布者肝门阻断时间、术中出血量及手术时间比较无差异，这一结果提示术前是否应用帕瑞昔布并不会影响手术进程和术中出血量。肝脏的缺血再灌注损伤可导致肝功能指标升高，保护肝功能对患者的预后有益。本研究结果显示，术前应用帕瑞昔布者术后24、72 h 血清ALT、AST 及TBIL水平低于术前未应用帕瑞昔布者，这一结果提示帕瑞昔布对右肝部分切除术缺血再灌注损伤肝脏具有显著的保护作用。

机体炎症反应状态下，各种生物酶类、炎症介质、前列腺素和超氧化物等爆发式释放。手术创伤和麻醉是巨大的应激源，可激发机体、尤其是手术部位组织COX-2 高表达，导致组织、器官内前列腺素大量合成，引发各种炎症因子过度释放，不利于患者的术后恢复［14］。TNF-α 是炎症反应的起始因子，可促进IL-6、IL-10 等炎性介质的释放。NO 可舒张血管、抑制血小板异常聚集、清除脂质过氧化产物。ET-1 是已知最强的缩血管物质，可导致局部供血不足，细胞能量代谢障碍［15］。本研究中，术前应用帕瑞昔布者术后24、72 h 血清IL-6、IL-10、TNF-α 及ET-1 水平显著低于术前未应用帕瑞昔布者，血清NO 水平则高于术前未应用帕瑞昔布者，这一结果提示帕瑞昔布可有效降低右肝部分切除术后机体炎症反应程度，这是由于帕瑞昔布可抑制缺血再灌注损伤状态下COX-2活性，减少围手术期应激激素、炎性介质等的过度释放，从而减轻机体的应激反应及全身、局部过度炎症反应状态。降低炎症反应可能是其保护肝脏的作用机制之一。

综上所述，帕瑞昔布对右肝部分切除术缺血再灌注损伤肝脏具有显著的保护作用，可能与降低炎症反应程度具有一定的关系。