血栓弹力图在食管癌患者围手术期检测中的意义

2020-12-04庞景灼巫国勇庞文广张世超蔡成杰

中山大学学报(医学科学版) 2020年6期

庞景灼，巫国勇，叶敏，庞文广，张世超，蔡成杰

（1.江门市中心医院胸外科，广东江门 529030；2.中山大学第一附属医院胸外科，广东广州 510080）

食管癌是胸部最常见的消化道恶性肿瘤。约1%～8%的恶性肿瘤患者并发深静脉血栓［1］。食管癌的手术创伤大，患者术后卧床时间长，更容易导致血栓形成。传统的凝血功能检测不能很好的预测血栓栓塞事件［2］。血栓弹力图（thrombelastogram，TEG）检测简便、快捷，能够很好反映机体的凝血状况［3］。本研究通过对健康体检、食管癌术前、食管癌术后进行血栓弹力图检测，通过各组间的对比分析，评估食管癌患者围手术期凝血功能变化，提高食管癌手术的安全性和降低术后血栓栓塞的并发症。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2017 年5 月至2019 年5 月期间在江门市中心医院确诊为食管癌并顺利进行手术的60 例患者为手术组。本研究经医院伦理委员会讨论同意，并征得患者家属签字同意。入组标准：①术前经胃镜活检确诊为食管癌。②患者术前检查及检验排除血液系统疾病、严重肝肾功能不全、糖尿病。③无血栓栓塞史，术前行下肢静脉彩超排除下肢静脉血栓。④未接受过放疗或化疗。⑤两周内未服用抗凝、止血、非甾体抗炎药。排除标准：①术中或术后出血，需输血或使用止血药。②术后出现严重肺栓塞或脑梗塞，需要使用溶栓或抗凝治疗。③既往有其他肿瘤病史。

1.2 麻醉和手术方法

所有患者均接受相同的麻醉药物和麻醉方法。采用咪达唑仑、舒芬太尼、罗库溴铵、丙泊酚进行全身麻醉诱导，插双腔气管插管。术中持续输注丙泊酚、瑞芬太尼，间断给予舒芬太尼、罗库溴铵。术中液体补充采用复方乳酸林格氏液、体积分数6%羟乙基淀粉。体温维持在36 ℃～37 ℃。手术方法采用经左颈、右胸、腹部3 切口或经右胸、腹部2 切口手术，手术采用胸腹腔镜进行。

1.3 研究方法

手术组的患者于术前1 d、术后第1 天、术后第7 天清晨抽取空腹新鲜静脉血3 mL，1 h 内进行TEG 测定。术后第7 天进行双下肢静脉彩超检查，了解有无下肢静脉血栓形成。正常对照组的健康体检者于体检当天清晨抽取空腹新鲜静脉血3 mL，1 h 内进行TEG 测定。TEG 检测方法：采用美国Haemoscope 5000 series 血栓弹力图仪检测。取血标本1.2 mL 加入含高岭土激活剂的管瓶中，上下颠倒5 次进行激活，取激活后的液体0.36 mL注入测定杯中，设定温度为37 ℃，设定测定杯旋转角度为4 度45 分，每周期持续时间为10 s。经电脑收集及软件处理，得到TEG 图像及TEG 各个参数值反应时间(reaction time,R)，血块形成动力学时间(kinetics time,K)，α角(Angle,α），最大强度(maximum amplitude,MA)，凝血综合指数(coagula⁃tion index,CI)和30 min 纤维蛋白溶解度(lysis per⁃cent at 30 min,LY30)。

1.4 统计学方法

用SPSS 18.0 对数据进行统计学处理分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，两个均数向量的比较采用T2检验（Hotelling′sTsquared test），组内前后比较采用配对t检验，两组比较用t检验。不符合正态分布的计量资料或方差不齐时，两组比较用秩和检验。两组计数资料比较采用χ2检验，P<0.05 时差异有统计学意义。

2 结果

正常对照组60 例来源于体检中心检查正常的健康人群。两组间在性别、年龄、体质量指数等比较，差异均无统计学意义（表1）。

表1 手术组和正常对照组一般资料的比较Table 1 Comparison of general data between the experimental and the normal control group（，n）

2.1 手术组术前1天和正常对照组TEG参数的比较

手术组术前1 d 和正常对照组比较，T2检验结果：F=4.747，P< 0.01。TEG 参数R、K、LY30值减小，Angle、MA、CI 值增大，差异有统计学意义（P<0.05；表2）。

表2 手术组术前1 天和正常对照组TEG 参数的比较Table 2 Comparison of TEG parameters between the experimental group on the 1st day before surgery and the normal control group （，n=60）

R：reaction time；K：clot kinetics；MA：maximum amplitude；LY30：lysis at 30 min；CI：coagulation index.NC group：normalcon⁃trol group（n=60）；1d BS group：the 1st day before surgery group（n=60）.Hotelling′s T-squared test；F=4.747，P<0.01.

2.2 手术组术后第1天和正常对照组TEG参数的比较

手术组术后1 d 和正常对照组比较，T2检验结果：F=10.270，P<0.01。TEG 参数R、K 值明显减小，Angle、MA、CI 值明显增大，差异有统计学意义（P<0.01），LY30 值减小，差异有统计学意义（P<0.05；表3）。

2.3 手术组术后第1 天和手术组术前第1 天TEG参数的比较

手术组术后1 d 和手术组术前1 d 比较，T2检验结果：F=0.736，P> 0.05。TEG 参数R、K 值减小，LY30、Angle、MA、CI 值增大，但差异没有统计学意义（P>0.05；表4）。

表3 手术组术后1 天和正常对照组TEG 参数的比较Table 3 Comparison of TEG parameters between the experimental group the 1st day after surgery and the normal control group （，n=60）

R：reaction time；K：clot kinetics；MA：maximum amplitude；LY30：lysis at 30 min；CI：coagulation index.NC group：normalcon⁃trol group（n=60）；1d AS group：the 1st day after surgery group（n=60）.Hotelling′s T-squared test；F=10.270，P<0.01.

表4 手术组术后第1 天和手术组术前第1 天TEG 参数的比较Table 4 Comparison of TEG parameters between the experimental group on the 1st day after surgery and the experimental group on the 1st day before surgery（，n=60）

R：reaction time；K：clot kinetics；MA：maximum amplitude；LY30：lysis at 30 min；CI：coagulation index.1d AS group：the 1st day after surgery group（n=60）；1d BS group：the 1st day before surgery group（n=60）；Hotelling′s T-squared test；F=0.736，P>0.05

2.4 手术组术后第7 天和手术组术后第1 天TEG参数的比较

术后7 d 和术后1 d 比较，T2检验结果：F=8.647，P<0.01。TEG参数R、K值减小，MA、CI值增大，差异有统计学意义（P<0.05），LY30（%）值减小、Angle值增大，差异无统计学意义（P>0.05；表5）。

2.5 食管癌围手术期下肢静脉血栓发生率

所有入组病人术前均行双下肢彩超检查，排除下肢静脉血栓形成。术后第7 天行下肢彩超，发现有8 例患者下肢静脉有血栓形成。下肢静脉血栓发生率为8/60=13.33%。

3 讨论

凝血是一系列凝血因子参与的酶促反应的动态过程。传统的凝血功能检查不能很好反应机体的凝血状态，对血栓栓塞事件预测价值低。血栓弹力图能反应血液凝固动态变化，能综合反应患者体内的凝血状态。目前广泛应用于手术［4］、输血［5］、抗凝治疗［6］等多个领域。TEG 检测相关参数及意义：①R 值：血样开始检测到初始血凝块形成所需要的时间。凝血功能增强时，R 值缩小。R 值主要受凝血因子和抗凝剂影响。②K值：从血凝块开始形成到血凝块达到一定强度（MA 振幅20 mm）所需的时间。功能增强时，K 值缩小。K值主要受纤维蛋白原功能及水平的影响。③Angle：血凝块形成点至描记图最大弧度所做切线与水平线的夹角。反应纤维蛋白快形成的速度。④MA 值：描记图的最大幅度，反应血凝块最大强度，主要取决血小板的数量及功能。功能增强时，MA 值增加。⑤LY30：MA 值出现后30 min时的振幅占MA 的百分数，反应纤溶状态。⑥CI值：以R、K、Angle、MA 值为基础来描述总体凝血状态。CI 正常介于-3～+3 之间。小于-3，考虑低凝状态。大于+3，考虑高凝状态。

研究［7］表明恶性肿瘤的患者常表现为血液高凝状态，容易出现血栓栓塞事件。食管癌是胸部最常见的消化道恶性肿瘤。本研究中，食管癌术前组和正常对照组TEG 参数的对比中，食管癌组R、K 值减小，Angle、MA 值、CI 值增大，表明食管癌患者相对于健康正常人表现为高凝状态。和国内外学者相关研究结果一致［8-9］。人们知道癌症和血栓形成之间的联系已经超过一个半世纪了。然而，这种关联背后的机制还没有完全被描述出来。恶性肿瘤呈高凝状态可能是多种因素导致的。恶性肿瘤患者血浆纤维蛋白原和凝血因子相对增高；肿瘤细胞可诱导ADP 的产生，激活前列腺素代谢，促进血小板聚集；肿瘤本身可表达大量促凝血因子，提高凝血酶活性；肿瘤细胞侵犯血管，引起血管内皮损伤，激活凝血系统［10］。本研究中，和正常对照组相比，食管癌患者血栓弹力图R 值减小，说明食管癌患者凝血因子数量增多或功能增强；K 值减小，Angle 增大，说明纤维蛋白原增多或功能增强；MA 值增大，说明血小板数量增加或功能增强。这也支持上述原因分析。有报道认为食管癌患者高凝状态可以促进肿瘤复发转移。恶性肿瘤分期越晚，血液高凝状态越明显［11］。

表5 手术组术后第7 天和手术组术后第1 天TEG 参数的比较Table 5 Comparison of TEG parameters between the experimental group on the 7th day after surgery and the experimental group on the 1st day after surgery ［M（P25-P75），n=60］

在本研究中，食管癌术后1 d 与对照组相比较，食管癌术后组，R、K 值缩小，Angle、MA 值、CI值增大，表明食管癌术后患者相对于健康正常人仍表现为高凝状态。这和国内学者在胃癌中的研究结果一致［12］，国内研究者沈裕厚等通过比较胃癌术后第3 天和正常对照组的TEG 指标，发现胃癌术后第3 天的R、K 值缩小，Angle、MA 值、CI值增大。肿瘤被切除后，患者的血液高凝状态并不会马上恢复到和正常人群一样，术后患者相对于健康正常人仍表现为高凝状态。本研究中，食管癌术后1 d 与术前1 d 比较，TEG 参数中R、K 值减小，LY30、Angle、MA、CI 值增大，但差异没有统计学意义（P> 0.05）。在术前1 d 至术后1 d 这段时间里，患者主要经历了麻醉和手术。这表明经过手术和麻醉，食管癌术后患者的凝血状态和术前相比并没有明显的变化。这和国外学者Einersen［13］的研究结果相同。本研究中，术后7 d和术后1 d 比较，TEG 参数R、K 值减小，MA、CI 值增大，差异有统计学意义（P<0.05）。理论上来说，肿瘤切除后，随着肿瘤因素影响的减小，血液会从高凝状态慢慢向正常凝血状态恢复。但本研究结果显示食管癌术后恢复过程中，血液高凝状态并没有改善，反而继续加重。这可能和以下因素有关。食管手术创伤导致静脉淤血，血管内皮损伤，促进血液凝固，使机体血液处于高凝状态。另外，术后患者活动减少，血流缓慢，也容易使机体处于高凝状态。食管癌患者术后均留置深静脉管，术后进行静脉营养，容易损伤血管内皮，促进血液向高凝状态发展。传统的观念认为，食管癌手术后为减少术后出血的并发症，术后需采用止血药。但现在这种观念已被颠覆。目前食管癌手术多采用胸腹腔镜操作，腔镜下对出血的观察更加准确，且随着超声刀等能量器械的出现和改进，术中止血更加确切。术后出血的情况越来越少。本研究的结果，也推翻了这种观念。在本研究中，食管癌术后仍处于高凝状态，随着患者的恢复，高凝状态会越来越明显。60 例患者中，围手术期出现下肢静脉血栓有8 例，下肢静脉血栓发生率为13.33%。所以术后使用止血药物会加重高凝状态，会提高血栓栓塞事件的发生率，甚至危及生命。术后常规使用止血药物是弊大于利。

针对食管癌患者围手术期出现的高凝状态，如何采取有效的措施来降低高凝状态，预防深静脉血栓形成及肺栓塞，是临床医生面临的问题。有研究表明，恶性肿瘤患者术后应用抗凝治疗，可有效减少静脉血栓的发生［14］。也有报道认为，应用活血化瘀的中成药物如丹参、川穹嗪、苦参碱等可改善恶性肿瘤患者的高凝状态［15］。国外有研究推荐肿瘤外科手术患者从术前2～12 h 开始预防性抗凝治疗［16］，但这些研究是基于腹部及妇科肿瘤外科手术患者。对于食管癌来说，术前预防性抗凝治疗能否降低术后静脉血栓的发生，是否增加术后出血的风险，目前尚未有统一意见。目前尚未有食管癌围手术期预防性抗凝安全性与有效性的数据。关于抗凝治疗的最佳时机的选择，仍需进一步研究和探讨。

综上所述，动态监测围手术期食管癌患者的TEG，可全面反映患者的凝血状态。食管癌患者和健康人群相比，血液呈高凝状态。经过麻醉和手术后，食管癌患者和健康人群相比，血液仍呈高凝状态，但和术前相比，凝血状态改变不明显。在术后恢复过程中，食管癌患者血液高凝状态会更加明显。