瓜蒌皮注射液上市后安全性监测研究

尹 航，张尔驰

0 引言

瓜蒌皮注射液是成熟栝楼或双边栝楼的干燥果皮经提取纯化制成的中药注射剂，临床上用于冠心病、心绞痛、心律失常、心力衰竭、缺血性脑病、动脉硬化闭塞症、糖尿病血管并发症等的治疗[1-3]。

药品上市后再评价是药物风险管理的重要内容，中药注射剂因为品种繁杂、临床使用混乱，其安全性问题逐渐受到关注[4-6]。本研究通过对使用瓜蒌皮注射液住院患者的临床用药合理性及不良反应的监测，可在一定程度上规范临床用药，保障患者用药安全。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过医院HIS系统调取2018年1月1日至6月30日期间所有使用瓜蒌皮注射液(上海第一生化药业有限公司，规格：4 ml)的住院患者资料，总计1 018例。

1.2 研究方法 通过回顾性研究方法，统计患者基本情况：性别、年龄、过敏史、住院科室、临床诊断等；用药情况：适应证、给药剂量、给药频次、给药方法、溶媒种类、溶媒剂量、用药天数、联合用药等；是否发生药品不良反应。

用药合理性以瓜蒌皮说明书为评价依据。该药说明书中适应证为行气除满，开胸除痹，用于痰浊阻络之冠心病，稳定型心绞痛。用法用量为肌内注射，1次4 ml，1～2次/d；静脉注射，1次8 ml，用25%葡萄糖注射液20 ml稀释，1次/d；静脉滴注，1次12 ml，用5%葡萄糖注射液250～500 ml稀释，1次/d。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0软件处理数据。

2 结果

2.1 患者一般情况 2018年1月1日至6月30日期间所有使用瓜蒌皮注射液的住院患者，总计1 018例，其中男572例(56.19%)，女446例(43.81%)。患者年龄最小10岁，最大96岁，平均(63.30±12.71)岁。见表1。患者住院科室主要分布情况为心血管内科496例(48.72%)、血管外科355例(34.87%)、胃肠结直肠外科52例(5.11%)、神经外一科37例(3.64%)、肾病内科33例(3.24%)、手外科24例(2.36%)、心外科5例(0.49%)、特需病房4例(0.39%)、神经内二科3例(0.29%)、神经内三科3例(0.29%)、乳腺外科2例(0.20%)、呼吸内科2例(0.20%)、康复科1例(0.10%)、耳鼻喉科1例(0.10%)，共14个临床科室。1 018例患者中有66例存在过敏史，过敏原包括食物和药物，药物以青霉素类、头孢类、磺胺类为主。

表1 患者年龄和性别分布情况(例)

2.2 临床诊断与适应证 瓜蒌皮注射液药品说明书中记载用于治疗痰浊阻络之冠心病、稳定型心绞痛。本研究统计所有患者出院诊断，如果与说明书适应证不符，则列为适应证不适宜。超说明书用药中统计是否有文献报道可用于治疗该疾病。结果表明，适应证不适宜率为48.72%，有文献依据的病例占比89.56%。见表2。

表2 使用瓜蒌皮注射液患者的主要诊断情况

2.3 用法用量 本研究发现,1 018例患者中有435例(42.73%)单次剂量不足。见表3。

表3 瓜蒌皮注射液用法用量

2.4 溶媒选择及溶媒量 按瓜蒌皮注射液说明书规定，25%葡萄糖注射液20 ml或5%葡萄糖注射液250～500 ml为合理溶媒。本研究共1 018例患者，有2例给药方法为肌内注射，无需使用溶媒。其余1 016例患者中，溶媒选择不合理的共568例，溶媒量不合理的共135例，二者均不合理的共89例。见表4。

表4 瓜蒌皮注射液溶媒选择及溶媒量

2.5 用药时间 瓜蒌皮注射液说明书未明确指出用药疗程。本研究发现，1 018例患者中，最短的用药时间为1 d，最长的用药时间为28 d，平均用药天数(5.09±3.78)d。疗程1～7 d的805例，8～14 d的190例，15～28 d的23例。

2.6 联合用药 瓜蒌皮注射液多作为辅助治疗药物，常与其他药物联合使用。1 018例患者中最少联合用药0种，最多联合用药28种，平均(7±4)种。其中联合用药0～5种的430例(42.24%)，联合用药6～10种的467例(45.87%)，联合用药11～20种的113例(11.10%)，联合用药>20种的8例(0.79%)。与瓜蒌皮注射液联合用药排名前10位品种见表5。

表5 联合用药排名前10位品种

2.7 药品不良反应情况 我院2018年1月1日至6月30日期间，1 018例患者共发生1例瓜蒌皮注射液不良反应，报告类型为“一般”，具体表现为周身皮疹，不良反应结果为“痊愈”，关联性评价为“很可能”。

3 讨论

3.1 用药人群情况 瓜蒌皮注射液主要用药人群为中老年人，以40～80岁患者居多，占用药总人数的87.33%。男性患者多于女性患者，符合心血管疾病发生特点。瓜蒌皮注射液在心内科频繁使用符合说明书适应证范围，但在血管外科广泛应用可能与近年来部分研究表明该药有改善血管内皮状态等作用有关[7-8]。

3.2 原患疾病与用药合理性 药品说明书是保障患者和医生安全用药的重要依据。瓜蒌皮注射液是中药萃取剂，药品说明书适应证局限且明确，但研究结果仍显示临床有大量超说明书用药现象，占总例数的48.72%，分析可能有以下原因：①有文献报道瓜蒌皮注射液可用于治疗脑梗死、动脉硬化闭塞症、心力衰竭、急性心肌梗死、肺部疾病、糖尿病并发症等疾病[9-14]；②部分西医医师超越执业范围判断病情，通过不全面的中医知识，片面认为肿瘤、外伤、高血压病、慢性肾小球肾炎、肾病综合征、慢性肾脏病5期等疾病属于“痰浊阻络”的证型，并按照该证型用药；③临床医师对部分主诉为其他疾病，但有冠心病、稳定型心绞痛病史，或治疗过程中出现冠心病、心绞痛症状的患者未能明确诊断或补充诊断。

部分药物确实存在超出说明书适应证范围的临床功效，例如西地那非(万艾可)最早是作为治疗心血管疾病的药物进行临床研究，在试验过程中才发现其有改善性功能的作用。瓜蒌皮注射液是否有存在超出说明书适应证范围的其他作用，目前尚无权威机构进行研究。我国尚无法律法规对超说明书用药有明确解释，而《侵权责任法》、《执业医师法》、《药品管理法》中涉及的相关条款均不支持超说明书用药，医生行为缺乏法律保护，存在造成医疗纠纷的可能性。

“痰浊阻络”属于中医的一个证型，而证型是一个中医概念，描述的是特定病理状态下人与病邪的整体状况，而非描述某一局部、某一器官的功能状态。部分西医临床医师不了解“证型”的含义，将心肾血管阻塞、肿瘤局部侵润、外伤导致循环障碍等可能出现局部“阻络”的情况认为是“痰浊阻络”的中医证型。因此，在应用中成药或中药萃取剂过程中应加强中医基础理论的学习，避免出现此类浅显的错误。

3.3 用法用量合理性 结果显示，本研究无超剂量用药，但单次给药剂量不足占42.73%。该药品说明书中用法用量明确，且禁忌证和注意事项未涉及给药剂量，故其小剂量给药无依据。这表明临床医师对该药的疗效不明确，药物应用基本依靠临床经验或较随意。给药剂量不足同样会降低患者治疗效果，可导致血药浓度降低，达不到有效阈浓度，延长患者住院时间，增加住院费用等。

3.4 溶媒合理性 溶媒使用不合理绝大多数是选择0.9%氯化钠注射液。瓜蒌皮注射液为中药制剂，成分复杂，与0.9%氯化钠注射液混合易产生盐析作用而增加不溶性微粒，增加静脉炎、血栓等不良反应的发生，更有甚者可能导致药物有效成分丧失或改变药效。大部分中药炮制、煎煮、储存等环节不使用金属工具、避免接触金属离子，其意义即在于此。故建议临床医生应严格按照药品说明书中推荐的葡萄糖溶液作为溶媒，糖尿病患者可加入胰岛素合用。溶媒量过少可导致药物浓度增加，危及患者用药安全。如有心衰、心功能严重不全等情况，可酌情减少静脉滴注药物溶媒量，最好更改给药方式为肌注或静脉推注。

3.5 疗程合理性 瓜蒌皮注射液说明书虽未明确指出疗程范围，但活血化瘀类中药长期使用会影响患者的凝血机制，增加患者出血风险，使其出现燥热、失眠、血虚等证，故不建议长期使用，特别是用药2周以上患者，应注意监测是否发生出血等不良反应。瓜蒌皮注射液属于中药制剂，在其疗程长短安全性的临床试验完成前，可参照中医诊疗流程应用该药物，其停药指征为：①临床症状减轻或消失；②患者“痰浊阻络”的证候消失。如临床医师没有判断证候的能力或资质，至少应做到“中病即止”，避免药不对“证”导致的不良反应。

3.6 联合用药合理性 由于瓜蒌皮注射液临床多用于中老年患者，故联合用药种类常较多。本研究中，1 018例患者联合10种以内药物共897例(88.11%)。联合用药多为治疗冠心病、心绞痛、动脉硬化闭塞症等药物。为防止不良反应的发生，建议临床药师加大处方审核力度，临床医师减少联合用药种类，谨慎联合用药，特别是一些辅助用药[15-16]。

2019年2月24日，央视焦点访谈播出《辅助用药，从滥用到规矩用》专题，提到安徽省于2015年12月29日规定21种辅助用药不能纳入临床路径名单。2019年7月2日，国家卫生健康委会同国家中医药局在各地报送的省级推荐目录基础上，形成了《第一批国家重点监控合理用药药品目录(化药及生物制品)》(以下简称《目录》)。本研究中与瓜蒌皮注射液联合用药排名前10位的药品中的马来酸桂哌齐特、复合辅酶、磷酸肌酸钠和前列地尔4种药就属于20种第一批国家重点监控合理用药药品。

3.7 瓜蒌皮注射液不良反应 1 018例病例中仅发现1例药品不良反应，发生率为0.10%，提示瓜蒌皮注射液临床使用较安全。

3.8 不合理用药干预措施 西医临床医师应用中成药或中药饮片经常会出现错误，其最主要的原因是对中药、中医知识的缺乏。例如呼吸科门诊治疗感冒，不问寒热，开具“莲花清瘟胶囊”；妇科治疗月经不调，不问虚实，开具“益母草颗粒”，此类现象不胜枚举，大多数西医医师基本上遵循着按病开药的原则，而非按证开药。《目录》中规定，中药必须由中医执业医师开具，或西医执业医师经过不少于1年系统学习并考核合格后方有权限开具中成药。我院即将按照此条令执行，预期可以大幅减少中药不合理应用现象。配合此条令，我院药学部拟委派中药药师联合中医科医师对院内瓜蒌皮注射液不合理用药高发科室进行巡讲，加强临床医师对此药品的合理使用。

严格按照瓜蒌皮注射液说明书用药，对于有文献依据但证据不充足的超说明书用药采取零姑息政策，以维护医疗的科学性、严谨性；对于药物疗程不明确的情况，尽量做到“中病即止”，减少药物疗程；对于需要长时间持续用药的重症患者，拟通过临床科室提请中医科会诊的方式，明确患者证候是否好转，是否仍为“痰浊阻络”证型，以拟定大致疗程。

由于该药不合理用药情况较严重，药学部通过加强药品用量动态监测、加大处方和病历点评数量、床旁药师面对面与患者进行个体化用药指导和用药干预、做好干预后的随访记录以及遇到问题直接与上级医师沟通等干预措施以减少不合理用药情况[17-20]。每月对不合理用药情况进行分析总结，对于经提示后未改正的不合理用药加强行政处罚和经济处罚力度。

综上，我院瓜蒌皮注射液临床应用存在较多不合理，其适应证选择、给药剂量、溶媒种类、疗程时间等均存在一定程度问题。加强西医师对中药、中医的理论知识学习能够有效减少上述问题的发生。临床药师应对不合理用药多发科室进行宣教，并实时监控药物处方，及时与临床沟通，促进合理用药，保障患者用药安全。