阻塞性睡眠呼吸暂停对肺栓塞的影响

胡建秋 乔华

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)的特点是反复出现的部分或者完全上气道阻塞，气流减少或者完全停止，从而引起低氧血症及二氧化碳分压升高和睡眠结构紊乱。是一种常见疾病，中年女性及男性的患病率分别为17%和34%[1]。心血管疾病是OSA最重要并发症，严重者可以导致死亡。肺栓塞(pulmonary embolism，PE)发病率位于心血管疾病的第三位。是一种常见的且具有致死性的疾病，且随着年龄的增长PE的发生风险明显增加。众所周知，OSA与心血管疾病如高血压、心衰等相关，然而OSA与位于心血管疾病发病率第三位的PE之间的关系研究较少。直到近期关于OSA与PE之间关系的研究才逐渐兴起，并提出不同假设来解释OSA增加急性肺栓塞的风险，本文就两者之间的研究进行综述。

OSA与PE存在共同的危险因素

PE是患者自身因素与环境因素(手术、感染)作用的结果。患者自身的危险因素包括年龄，活动性肿瘤，先天性或者获得性血栓形成，激素替代治疗和口服避孕药，既往肺栓塞病史及肥胖[2]。在西方国家，肥胖的发生率很高，而发展中国家肥胖的发生率也在不断增加，研究发现，肥胖增加静脉血栓栓塞症(vein thromboembolism,VTE)发生风险，且随着BMI的升高而增加，同时肥胖患者PE的复发率明显升高[3]。众所周知，肥胖、年龄和久坐的生活方式是OSA的危险因素，这些危险因素是OSA与PE共同的。因此通过共同的危险因素，两者存在关联。此外，肥胖和久坐可促进静脉瘀滞，同时与纤溶系统受损即凝血因子浓度升高有关[4]，因此，OSA、肥胖和久坐可能增加或者协同作用从而促进PE的发生。总之，OSA与PE存在共同的危险因素，促进两者的发生，但是两者的联系是复杂的，不仅仅是拥有共同的危险因素这层简单的关联。

OSA促进PE的发生

Arnulf等[5]最早报道了OSA与PE之间的关系，他们研究发现72例PE或者DVT患者中63%存在 OSA，证实OSA与PE存在关系。随后一项纵向的全国性回顾性队列研究[6]报道结果提示OSA增加PE的发生风险。该研究纳入了3511例OSA患者和3511例匹配的个体，结果提示OSA患者发生PE及DVT的风险高出普通人群3.50倍和3.97倍，即使调整了年龄，性别和合并症之后，OSA患者发生PE的风险仍升高。另外，Thomas M. Berghaus等[7]对PE患者进行OSA筛查，发现肺栓塞患者中OSA患病率为58.5%，其中35.8%的患者为轻度OSA， 12.3%为中度OSA，10.4%为重度OSA。高危PE患者中呼吸暂停-低通气指数(Apnea hypopnea index,AHI)> 15次/h比例明显升高。因此，OSA是PE的常见合并症，可能为PE血液动力学不稳定的另一个可能的危险因素。有趣的是该作者同年的另外一项研究[8]发现PE患者的OSA患病率高达66%，并且中重度OSA组症状性PE的发生率明显高于AHI<15次/h的患者，即症状性肺栓塞随着OSA的严重程度增加而增加。当然，这些研究均是基于PE幸存的患者，我们推测，如果在死亡的PE患者中OSA的比例可能会更高。

以上研究均是回顾性或者横断面的研究，但近期一项随访研究[9]同样提示OSA是静脉血栓发展的危险因素，该研究纳入了72例OSA患者，35例对照，并进行随访。在随访期间， 72例OSA患者中有18例出现VTE，其中4例为复发。在18例发生VTE的OSA患者中，12例(67%)AHI≥30次/h，即严重OSA。6例(33%)患者的AHI为10～29 次/h。总体来说，OSA合并VTE患者中，严重OSA占比例高，且平均夜间血氧饱和度、夜间最低血氧饱和度明显下降，血氧饱和度百分比小于90%总睡眠时间(CT90)升高。VTE复发患者的合并症发病率高于非复发患者，且多导睡眠图上相关参数更严重。OSA可能会增加VTE发生和复发的风险。此外，OSA合并慢性阻塞性肺疾病时，较单独OSA患者，PE的风险增加[10]。总之，OSA增加PE发生的风险。这种增加的风险归因于OSA的病理生理作用而不是单纯的肥胖症。 OSA和肥胖症相加或协同作用增加VTE的风险。这种风险在未应用CTPA患者中，随着OSA严重程度的增加而增加。

OSA对于肺栓塞复发影响

PE的复发是PE治疗和管理的难点，复发性PE 死亡率为9%，PE的复发是形成慢性肺动脉高压的危险因素。遗憾的是，目前只有少数的因子可以用于PE复发的预测，如癌症、持续使用雌激素、抗凝后D-二聚体升高，肥胖等[2]。如前所述，OSA可以促进PE发生，是否同样是PE复发的危险因素呢？前面提到，肥胖是PE和OSA共同的危险因素，但是肥胖不是OSA影响PE复发的唯一因素，研究报道去除肥胖因素后，OSA仍是PE复发的危险因素[11]，而最近的一项Meta分析报道OSA是PE复发的独立危险因素[12]，OSA对于PE复发的影响不能完全归因于肥胖。D-二聚体水平是我们常用的预测PE复发的指标，研究发现首诊PE患者停用抗凝治疗后，OSA患者D-二聚体水平高于非OSA患者，OSA患者与PE的复发有关[13]。Alberto Alonso-Fernández[11]等随访了120例首次诊断PE后停用口服抗凝剂的患者，发现19例患者出现的复发，其中16例(84.2%)患者存在OSA。在多元Cox回归中模型，发现AHI≥10次/h，平均夜间氧饱和度，CT90和D-二聚体水平被确定为复发性PE的独立危险因素。另外AHI≥10次/h，夜间平均血氧饱和度和Epworth嗜睡分数为恢复口服抗凝剂的独立风险因素。总之，OSA可以促进PE的发生及复发。

OSA与PE的严重程度

OSA促进PE的发生和复发，且前面提到中重度OSA患者发生症状性PE的发生率升高，因此，OSA可能与PE的严重程度有关。Fabian Geissenberger等[14]等研究了OSA与急性PE 的严重程度的关系，发现AHI≥15 次/h的OSA患者年龄较大(P<0.001)，并且在诊断为急性肺栓塞时氧饱和度显著降低(P=0.008)。 简化的肺栓塞严重指数(sPESI)评分较大(P<0.001)，CT肺动脉血栓指数(PAOI)较大(P=0.005)和N端前脑型利钠肽(NT-proBNP)升高(P=0.009)。在多元回归分析中，AHI是sPESI≥1(P=0.003)、NT-proBNP水平升高(P=0.047)及PAOI升高(P=0.032)的重要预测因子。全因和与心血管相关的死亡率为在AHI≥15 次/h队列中显著增高(分别为P=0.004和P=0.015)。而国内的一项研究[15]也报道了同样结论，发现，PE合并OSA75例患者中，AHI>15次/h组患者年龄、合并慢性心力衰竭和(或)肺部疾病患者比例及sPESI>1分患者比例均显著高于AHI≤15/h组。D-二聚体、B型尿钠肽水平高于AHI<15次/h组。而肺动脉氧分压低于AHI<15次/h组。在OSA合并急性PE患者中，OSA严重程度、B型尿钠肽水平与sPESI评分>1分的风险度增加独立相关(P=-0.030、0.023)。OSA与PE的严重程度有关，可能影响PE的危险分层，尤其是中重度OSA可加重急性PE病情的严重程度。

PE的预后差异很大，从致命的高危PE到没有临床后果的PE，急性右心衰竭是肺栓塞主要的死亡原因。尽管上述研究提示PE严重程度与OSA及其严重程度有关。但目前无报道提示OSA可以作为PE死亡的预测指标。OSA在PE中可能起到负面影响，因为OSA是心力衰竭严重程度和死亡的预测因子[16]。OSA对于PE严重程度及预后的影响程度，是否影响PE的分层及治疗，需要进一步研究。

OSA引发PE的可能机制

血栓形成的三要素即血管内皮损伤、血流淤滞、高凝状态是形成血栓的三要素，被称为Virchow环。OSA可能影响Virchow的三个环节。OSA的特点为夜间间歇性缺氧，反复短时间的缺氧、复氧在促凝过程中起重要作用。间歇性缺氧可以增加氧化应激和炎症反应从而损害血管内皮细胞，导致P-选择蛋白、E-选择蛋白及vow Willebrand因子等黏附受体的表达，促进循环的白细胞和微泡结合，活化的白细胞诱导凝血蛋白组织因子前体的表达，保护性抗凝途径紊乱从而形成血栓[4]。肥胖、久坐及OSA引起的血流动力学改变可以导致血流淤滞。OSA患者的凝血酶原时间缩短，纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制剂I型(PAI-1)升高[4]，此外，OSA患者与血小板活性及聚集性增加有关。研究显示经过CPAP治疗后，OSA患者的血小板功能及纤溶系统均得到改善，P-选择蛋白、E-选择蛋白及vow Willebrand因子等黏附受体的表达明显降低。另外，应用弹力图研究显示CPAP治疗后，OSA患者的血栓前状态明显改变[4]。OSA通过多条途径引起PE的发生。确切的机制目前尚不清楚，需要进一步的研究明确。

右心衰竭是PE主要的死亡原因。肺栓塞患者肺动脉的阻塞及血管收缩导致肺动脉血管收缩，引起右心室压力及容积的升高，增加右心室的需氧量。OSA患者每次阻塞暂停事件伴有较大的胸内负压，从而增加静脉回流和右心室扩张，加之间断低氧，加剧了右心室缺氧，导致右心室缺血，因此进一步减少收缩及右心室输出，诱导右心室功能不全。此外间断低氧诱导的氧化应激、炎症反应直接或者间接通过自主神经系统影响心脏，导致心律不齐。再者，心衰的液体的超负荷，夜间液体从腿部移至颈部，导致鼻液增多，从而加重上起到阻塞及OSA的严重性。因此，OSA加重PE的心力衰竭的严重程度，而PE的心力衰竭可以加重OSA的严重性，从而形成恶性循环[4]。

总之，OSA发生PE及加重PE严重程度的机制是多种途径，复杂的，目前仍需要进一步研究。

OSA与PE相关治疗

目前，CPAP治疗是OSA最主要的治疗手段，CPAP治疗可以改善OSA患者的凝血、血小板功能及纤溶系统，逆转炎症、氧化应激和内皮功能障碍，且CPAP治疗可以改善心功能及肺动脉收缩压。那么CPAP治疗是否可以降低PE的发生、复发及结局呢。一项没有对照的研究发现未接受CPAP治疗或者CPAP治疗时间不足的患者，与非OSA患者或者CPAP规律治疗的患者比较，PE的复发风险较高。且PE复发患者CPAP的依从性较差[11]。但是遗憾的是，目前还没有随机对照研究显示OSA治疗可以降低PE的发生及复发。也没有研究报道早期的CPAP治疗可以改善PE的结局、死亡率及预后。同时也没有研究报道抗凝治疗是否需扩展到OSA患者。此外，饮食及锻炼，可以降低体重，对于OSA及PE均是获益的。

总之，OSA在PE患者中发病率很高，OSA的高凝状态可以促进PE的发生及复发，OSA严重程度与PE的严重程度及预后有关，两者均有很高的发病率及死亡率，这种关系代表着巨大的公共卫生负担。目前两者之间复杂的关系未明确，关于两者治疗的影响研究更少，需要更多的随机对照的前瞻性研究来评估两者之间的关系及可能带来的治疗策略的改变。