慢性阻塞性肺疾病合并肺癌黏液高分泌的诊疗进展

吴漫 徐兴祥 桑琳莉

目前，慢性阻塞性肺疾病( chronic obstructive pulmonary disease，COPD)合并肺癌是临床常见合并症，其发病率和死亡率正逐年上升，相比于单纯慢阻肺，临床症状不典型，易误诊漏诊，从而延误慢阻肺合并肺癌的早期诊断与治疗。且慢阻肺促进肺癌的发生发展，两者相互影响，并对预后产生显著影响。而黏液高分泌与慢阻肺合并肺癌的病理生理和临床表现密切相关，在慢阻肺合并肺癌的发病、转归中起重要作用。在临床上，很多患者由于黏液高分泌阻塞气道而引起窒息死亡。因此，深入研究黏液高分泌的发病机制及其与慢阻肺合并肺癌的相互关系，对黏液高分泌的治疗具有重要临床价值。因此，该文旨在对慢阻肺合并肺癌与黏液高分泌近年来相关研究进展作一综述。

概 况

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，是最常见的恶性肿瘤，占全部肿瘤的 11.6%，同时也是病死率居首位的恶性肿瘤， 5 年总体生存率仅 17% 左右， 每年有超过一百万人死于肺癌[1-2]，根据我国癌症中心统计，2014年中国肺癌的发病率和死亡率排名第一，其中新发病例78.1万例，死亡人数约62.6万人；男性高于女性，城市高于农村[3]。在所有恶性肿瘤中，肺癌发病率和死亡率在男性中居首位，女性中居第二位。肺癌组织学类型主要分为小细胞肺癌(15%～20%)和非小细胞肺癌(占80%～85%)。非小细胞肺癌中以鳞癌(20%～30%)和腺癌(40%～50%)占主要，且肺腺癌的发病率还在不断升高。一项荟萃分析，慢阻肺合并肺癌以鳞癌比例最高(43.9%)，而男性多见于合并肺鳞癌(48.2%)，女性多见于合并肺腺癌(53.8%)，慢阻肺合并肺癌伴随黏液高分泌中，则以鳞癌为主。慢阻肺也是发达国家高发病率、住院率和死亡率的主要疾病，具有更高的肺癌风险[4]。慢阻肺不仅会导致过度的氧化应激和有害的肺重塑，而且促进肺癌易感性与发生发展。慢阻肺的发病率在全球人口死亡原因中排名第四，据 WHO 预测，到 2030年慢阻肺的发病率将上升至第三位[5]。慢阻肺不仅是肺癌的独立危险因素之一(比非COPD患者高2～4倍)也是影响肺癌预后的相关因素。慢阻肺促进肺癌的发展，尤其是肺气肿，相比其他肺部疾病，肺气肿被证明是肺癌最强危险因素(OR:男性1.5，女性1.35)[4]。慢阻肺增加肺癌风险高达4.5倍，肺癌也是慢阻肺患者高发病率和死亡率的一个主要原因，肺癌中约50%～90%出现慢阻肺合并症，约50%合并中重度慢阻肺，两者密切相关[6]。一项大规模研究显示：气道黏液高分泌发生率高达12%，将近50%的慢阻肺患者存在黏液高分泌，而且近来有研究显示，肺癌患者慢阻肺漏诊率高达92.9%，将肺癌误诊为慢性支气管炎高达20%，且合并慢阻肺稳定期和急性加重期的治疗不当率，也分别为27.1%和46.8%。因此临床需重视慢阻肺合并肺癌早期确诊和规范化治疗。

慢阻肺合并肺癌的病因及发病机制

慢阻肺黏液高分泌的发生机制

慢阻肺黏液高分泌的发生机制从两方面来分析：(1)病理生理特征方面，在呼吸道中，黏液主要由气道上皮杯状细胞及黏膜下腺合成的黏蛋白和黏液素(水、电解质)组成，而黏蛋白(MUC)是黏液的主要成分，具有弹性和粘附作用，是黏液纤毛清除的基础。正常气道黏膜表面有少量黏液，起保护作用，可清除异常有害物质和病原体，维持气道微环境稳定。在慢阻肺发展过程中，各种致病因素作用下，如吸烟、感染、氧化应激、炎症细胞/因子等的释放刺激黏膜下腺体肥大，杯状细胞增生/化生，MUC基因表达上调，引起黏液分泌过多及排除障碍，阻塞呼吸道管腔，导致气流受阻，加速肺功能下降，同时气道炎症使纤毛变短、倒伏脱落，黏液纤毛清除能力下降及黏液性质改变，从而导致气道持续感染、阻塞、重塑、形成恶性循环[17]。慢阻肺患者黏液分泌过量，黏膜纤毛清除功能受损，呼吸肌无力，痰液不易咳出，使远端气道阻塞，是患者高住院率和死亡率的主要原因[18]。有效引流痰液可减少气道阻塞，改善肺功能，提高运动耐量，并减少慢阻肺急性发作。因此，黏液高分泌是慢阻肺的重要病理生理特征，促进其发生发展，是慢阻肺病情和预后的独立危险因素。(2)在调节黏液高分泌细胞信号转导通路方面，多种炎症细胞/介质、细胞因子和相关的细胞信号传导途径参与杯状细胞增生，MUC合成和黏液分泌的调节[19-20]，如烟草烟雾的刺激因素诱导产生大量活性氧物质和蛋白酶。通过激活表皮生长因子受体(EGFR)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β/环氧化酶-2(IL-1β/COX-2)、Toll受体[21]等多种受体，介导多种信号通路的激活，如p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路可增加MUC8的表达[22-23]，细胞外调节蛋白激酶和核因子-KB等多条信号通路活化，诱导气道上皮杯状细胞增生/化生，合成和分泌大量黏蛋白，导致黏液高分泌。因此，黏液高分泌与炎症反应，氧化应激，蛋白酶失衡、胆碱能神经功能障碍和FEV1加速下降等多种病理生理和信号通路机制相关，其发病机制复杂，各种因素相互作用影响。深入研究黏液高分泌细胞信号传导途径的有效治疗靶点对临床意义重大。

慢阻肺合并肺癌对黏液高分泌的影响

肺癌和慢阻肺对有害微粒或气道慢性炎症反应有关，而慢阻肺是引起患者黏液高分泌的主要疾病，慢阻肺患者由于长期气道炎症，气道上皮细胞受刺激，导致黏液分泌过多，主要表现为持续咳嗽、咳痰，黏液分泌过量又可引起肺癌的发生。黏液高分泌的主要临床表现是慢性咳嗽、咳痰，而中央型肺癌主要为刺激性干咳，周围型肺癌则无明显咳嗽，但慢阻肺合并肺癌以中央型为主，表现为刺激性呛咳，间歇或持续痰中带血，相比于单纯慢阻肺咳痰症状并不明显。研究显示，黏液高分泌与慢阻肺患者肺功能下降和高住院率有关，而慢阻肺合并肺癌患者会加重患者肺功能下降，并且合并肺癌需定期多次住院治疗。此外，慢性咳嗽、咳痰的慢阻肺患者气道上皮杯状细胞和黏蛋白分泌的数量明显增加，近50%的慢阻肺患者具有黏液高分泌症状。黏液高分泌引起的气道管腔狭窄阻塞和肺部感染是影响慢阻肺合并肺癌患者生存的重要危险因素，其引起患者死亡风险明显高于非气道黏液高分泌患者。伴有肺功能下降的慢阻肺合并肺癌患者运动耐力下降更快、预后更差，死亡风险更高，合并感染患者死亡相对危险度明显升高。因此，慢阻肺合并肺癌患者黏液高分泌发生率高，会加重原发疾病、导致患者肺功能下降、增加患者住院及死亡风险，疗效不佳，预后更差。据临床研究显示，黏液高分泌慢阻肺患者主要在肺鳞癌中多见，考虑可能机制：在伴有气流阻塞的慢阻肺患者致癌物质更容易沉积到中央型气道，导致黏液分泌增加和鳞状上皮的分化，最终癌变。黏液高分泌在慢阻肺合并肺癌患者的临床评估和治疗方面也至关重要。

诊断及评估

慢阻肺合并肺癌的诊断，对于年龄>45岁、长期吸烟史(吸烟指数>400支/年)、高危职业接触史、肺癌(慢阻肺)家族史，临床表现有反复刺激性干咳、痰中带血、胸痛、气短、发热、固定部位湿啰音将其列为高危人群需进行常规低剂量胸部CT筛查和肺功能检查以便早期诊断。此外，对于慢阻肺可行肺气肿严重程度的定量测量、CAT评分及mMRC量表评估慢阻肺严重程度，对于降低肺癌死亡率及慢阻肺黏液高分泌具有一定临床意义。气道黏液高分泌主要表现为慢性咳嗽、咳痰，在感染加重、气候改变和刺激物作用下更明显。咳嗽的严重程度，痰液的量和性质是判断和评估气道黏液高分泌的指标，这些指标在气道疾病的稳定期和急性加重期有所不同。目前关于黏液高分泌评估工具有限，美国有一项基于咳嗽、咳痰评估问卷(CASA-Q)。其包含咳嗽、咳痰症状及影响等4个方面内容，CASA-Q评分越低，气道黏液高分泌越严重。且研究发现该问卷评分与慢阻肺患者的临床症状和生活质量有关，并对慢阻肺急性加重期症状恢复有可靠的监测功能及较高的可重复性。而直接观察气道内黏液高分泌则需要侵入性检查手段，临床上受到诸多限制。目前仍缺乏直接定量评估慢性气道炎症性疾病患者的黏液高分泌的方法。另外临床上咳嗽、咳痰症状较常见，应注意区分不同疾病引起的黏液高分泌的基本临床特征，并进行分类和评价。

治疗进展

一、慢阻肺对肺癌治疗及预后的影响

慢阻肺合并肺癌的治疗及预后相比于单纯肺癌更复杂也更棘手，当FEV1/FVC<0.70，慢阻肺合并肺癌患者住院时间延长61%，必须延长氧疗，使OS缩短，PFS更低。(1)手术治疗：手术切除仍然适用于早期NSCLC合并慢阻肺的患者。慢阻肺合并肺癌使运动耐力进一步下降，部分患者难以耐受手术，影响肺功能及肺癌切除范围，减少手术机会，慢阻肺严重程度越高，肺癌手术机会越小，术后并发症发生率更高，预后更差。慢阻肺患者肺切除术后发病率和死亡率较高，出现术后复发率及心肺等并发症发生率升高3倍。术前、术后肺功能及6分钟步行试验是慢阻肺合并肺癌行肺切除术的重要预测因素。慢阻肺合并肺癌通过单纯肺叶切除、或切除过度通气及肺功能差的肺组织，可有效改善术后肺功能、胸壁和膈肌运动功能。围手术期处理也十分重要，通过干预慢阻肺，如术前戒烟、肺康复训练及吸入皮质类固醇激素+支气管扩张剂可改善肺功能，增加手术机会，减少术后并发症。重度慢阻肺合并肺癌患者(术前FEV1% pred <50%)、明显肺气肿、PS≥2分多数情况下是不能行外科手术治疗，同时也成为影响患者生存率的危险因素，在慢阻肺合并肺癌(Ia期)患者总体生存率(OS)和无进展生存期(PFS)明显降低。(2)放疗：慢阻肺限制了肺癌放疗，且肺气肿是放疗的禁忌症，慢阻肺严重程度越重，OS越短。对于不能手术的早期肺癌患者，可进行立体定向放射治疗(SBRT或SABR)，其对周围组织的损伤小。但需注意慢阻肺合并肺癌患者行SBRT引起放射性肺炎的可能性。SBRT最常见的肺毒性是放射性肺炎，其毒性与慢阻肺严重程度呈负相关。吸烟越多，慢阻肺越重，肺毒性越轻，这可能与严重慢阻肺患者存在肺气肿其降低潜在放射性肺毒性有关。全身糖皮质激素仍然是有症状的放射性肺炎患者的主要治疗[24]。(3)化疗：对于SCLC疗效较肯定，甚至有约1%早期SCLC通过化疗治愈，但是对于NSCLC缓解率为40%～50%，不能治愈NSCLC，只能延长患者生存和改善生活质量，而且生存获益非常有限。功能状态评分(PS)是衡量肺癌患者化疗的一项重要指标。尤其是慢阻肺急性加重期需长期卧床休息，体力活动差，自身免疫低下，严重影响PS评分(PS≥2)，使患者化疗效果不佳甚至不能耐受化疗，而影响治疗效果，缩短生存周期。(4)靶向(TKIs)及免疫治疗：因其针对特殊靶点及免疫检查点的独特作用机制使其相比化疗毒性小，安全性高，近年来取得了显著疗效。靶向药物主要通过特异性选择致癌位点相结合，抑制肿瘤细胞增殖，使肿瘤细胞特异性死亡而不波及正常细胞，达到精准治疗的目的。对于慢阻肺合并NSCLC，尤其是女性、不吸烟、腺癌、晚期患者明显获益，使PFS明显延长，对OS无影响，且不良反应少，但靶向治疗主要针对EGFR、ALK、VEGF、EGFR T790M突变，须先进行基因检测明确敏感基因突变后再治疗，据统计约60%～70%患者服药后肿瘤会缩小一半以上，80%～90%肿瘤可获控制，只有10%完全没用，且有效人群大多服药后短期内就有成效，但具有一定耐药性。免疫治疗主要通过免疫调节T细胞反应抑制免疫检查点，运用自身免疫杀死癌细胞，同时使慢阻肺患者T细胞过度反应，以降低病情恶化和肺癌的风险，对慢阻肺具有潜在治疗价值，免疫检查点治疗慢阻肺合并肺癌改善PFS，对OS无影响。慢阻肺合并肺癌的治疗方式选择和预后与疾病诊断早晚密切相关，早发现、早诊断、多学科联合、根据指南规范化治疗模式是提高患者生存质量和预后的关键。

二、靶向治疗对慢阻肺黏液高分泌的影响

非小细胞肺癌中基因突变分子分型主要包括：EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、RET等。不同种族NSCLC分子分型不同，使用靶向药物几率也不同，亚洲人群EGFR突变率第一，而欧美人群KRAS突变排首位。在肺腺癌中，EGFR突变频率48.4%，ALK为6.4%，ROS1为3.14%，对于肺腺癌患者约有50%患者可以使用靶向治疗，而肺鳞癌只有5%可以使用靶向治疗，另外只有敏感突变可以使用靶向治疗。慢阻肺合并肺腺癌以EGFR突变为主，其次是ROS1、ALK、KRAS、BRAF等。而EGFR突变最常见的是EGFRL858R和EGFR19外显子缺失突变。其中就发现表皮生长因子受体(EGFR)激活在慢阻肺的杯状细胞分化中也起到重要作用。因此，选择性酪氨酸激酶受体抑制剂(EGFR-TKI)可通过抑制EGFR酪氨酸激酶来减少黏蛋白合成和杯状细胞增生从而抑制黏液高分泌，其代表药一代TKI吉非替尼不仅靶向抗肿瘤治疗，还证明可以减少杯状细胞增生，提示其在减少黏液高分泌中有潜在用途，它通过显著下调p-EGFR水平来有效抑制EGFR信号通路的激活，从而有效控制香烟烟雾引起的黏液高分泌[25]。研究表明，香烟烟雾可诱导黏液高分泌，黏液栓形成，并最终发展成慢阻肺依赖性EGFR信号传导途径。EGFR作为慢阻肺合并肺癌分子靶向治疗的一个有效靶点，其中可通过弹性蛋白酶(NE)和ICAM-1分子两方面靶向抑制慢阻肺黏液高分泌，但目前只有少数靶向药物被证实在降低慢阻肺黏液高分泌中发挥确切疗效，其作用及预后仍没有得到有效评估。(1)中性粒细胞释放的NE是目前已知具有更大影响作用的促分泌成分，其中，MUC5AC的低甲基化和高表达可导致黏液高分泌，通过高甲基化和沉默MUC5AC可作为治疗黏液高分泌一种治疗机制，NE可以增加MUC基因表达或通过诱导黏液细胞的分化和黏液性质的变化引起黏液高分泌；NE还可通过激活配体依赖性EGFR信号传导通路促进MUC5AC的合成及通过不依赖EGFR的氧化应激机制显著诱导MUC5AC的表达。在长期吸烟的慢阻肺患者中，中性粒细胞和杯状细胞在黏膜下层同时表达，进一步证明NE在黏液高分泌过程中发挥重要作用。近来研究显示，NE是慢阻肺患者咳嗽、咳痰症状的重要原因，这意味着NE也可作为黏液高分泌的靶向因子。(2)在分子水平上，ICAM-1分子主要介导粘附反应，ICAM-1也是CD54分子，它在气道上皮细胞中起配体作用，通过介导中性粒细胞粘附及迁移。通过ICAM-1分子，中性粒细胞可以迁移至呼吸道肺组织使杯状细胞脱颗粒，从而引起粘液高分泌。因此，若控制中性粒细胞迁移，改变杯状细胞状态可有效抑制黏液高分泌。这就表明，ICAM-1分子可能成为指导中性粒细胞定位的有效靶点，为慢阻肺合并肺癌患者的黏液高分泌治疗提供可行方案。但是针对单一靶点的治疗往往难以达到理想效果，还需通过对细胞信号通路进行更深入研究，方可有效治疗黏液高分泌。

总 结

综上所述，慢阻肺合并肺癌与气道黏液高分泌的发病机制和诊疗非常复杂，各因素间相互作用、影响。慢性咳嗽、咳痰症状，CASA-Q问卷，低剂量胸部CT，肺功能等对早期诊断及评估慢阻肺合并肺癌患者黏液高分泌至关重要，且气道黏液高分泌是这类患者的重要致病因素，与患者的预后密切相关。临床还需进一步探索气道黏液高分泌产生的相关信号转导通路和关键的作用靶点，以便有效应对黏液高分泌的治疗。最后，慢阻肺合并肺癌的治疗也因个体化、规范化、多学科联合管理以改善患者预后及生存周期。