中性粒细胞/淋巴细胞比值对新型冠状病毒肺炎患者死亡风险的预测价值

张兵华 王晓坤 许朝晖 郭永博 李双双 谢晓燕姚茹 郭玮 雷燕 李照辉 陈亚强 王娟

2019年12月，湖北省武汉市发生多起不明原因肺炎，并很快蔓延至全国各地[1-3]，通过对患者的肺泡灌洗液的采样培养，证实病原体是一种新型冠状病毒，被世界卫生组织命名2019新型冠状病毒(2019 noval coronavirus，2019-nCoV)[4]，由此导致的新型冠状病毒肺炎 (novel coronavirus pneumonia，NCP)具有传播速度快、 临床症状不典型等特征[5]。根据中国疾病控制中心疫情动态，截止2020年3月28日24时，全国累计确诊NCP患者82 341例，疑似患者174例，死亡3 306例 。死亡病例绝大部分为重型/危重型患者，COVID-19 危重型患者体内炎症风暴释放的细胞因子造成的免疫损伤，可能是患者多器官衰竭甚至死亡的重要原因[6]。近年来，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)作为一个新型炎症指标，较白细胞计数等单一指标更能反映全身炎症状态，其升高往往提示较重的全身炎症反应[7]，已被用于多种感染及肿瘤相关疾病的临床诊治评估[8-10]，但该指标用于NCP患者治疗效果评估的研究不多。为此，本研究回顾性收集火神山医院感染三科及重症监护室NCP患者的临床资料，评估NLR对NCP患者死亡风险的预测价值。

资料与方法

一、研究对象

2019年2月至2020年3月于武汉火神山医院感染三科、重症医学科住院的咽拭子样本2019-nCoV核酸检测阳性的NCP患者的临床资料。依据治疗效果把患者分为死亡组和存活组。纳入标准：① 年龄≥18岁；② 根据中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》制定的NCP诊断标准[11]。 排除标准：① 急性心脑血管病患者；② 恶性肿瘤终末期患者；③ 长期使用免疫抑制类药物的患者；④ 资料不全患者。

二、研究方法

1 资料收集

通过火神山医院电子病历系统，安排专人收集患者临床资料，包括：① 基本信息：年龄、性别、基础疾病、吸烟史、接触传染源史、症状及入院当天静息状态下氧饱和度(SaO2%)；② 胸部CT或X线片；③ 入院24 h 内指标：血常规、C-反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、降钙素原(PCT)、凝血功能、脑钠肽(BNP)、心肌酶谱、肝肾功能，计算 NLR。

2 统计学分析

结 果

一、两组患者一般临床资料

共有275例NCP患者资料纳入研究，其中死亡组30例，男性20例，女性10例，年龄(70.60±7.78)岁，存活组245例，男性137例，女性108例，年龄(57.69±14.38)岁。两组患者在性别、吸烟史、接触传染源、基础病(糖尿病、冠心病、慢阻肺)及症状方面无明显差异(均P>0.05),在年龄、高血压病史及静息状态SaO2%方面有明显差异(均P<0.01)，在胸部CT或X线表现方面也有差异(均P<0.05)(见表1)。

二、两组患者实验室化验结果

死亡组患者血常规的淋巴细胞数值(LYM)、血小板数(PLT)及血清白蛋白(ALB)均较对照组下降(均P<0.01)，而血白细胞数(WBC)、中性粒细胞数(NEU)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、凝血酶原时间(PT)、DD-二聚体、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、血糖(Glu)、乳酸脱氢酶(LDH)及脑钠肽(BNP)均较存活组明显增高(均P<0.01)，另外，尿素氮(BUN)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)也较存活组增高(均P<0.05)。两组在降钙素原(PCT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、间接胆红素(IBIL)及肌酐(SCr)等方面无明显差异(均P>0.05)(见表2)。

表1 存活组与死亡组NCP患者一般临床资料比较

三、NCP患者死亡的高危因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic 回归方程，结果显示，年龄、NLR及DD-二聚体是NCP患者死亡的独立危险因素(均P<0.05)(见表3)。

四、各项危险因素对NCP患者死亡风险的预测价值

年龄、DD-二聚体及NLR 对NCP患者死亡风险均具有较好的预测价值，ROC曲线下面积(AUC)分别为 0.798[95%CI(0.720,0.876)]，0.830[95%CI(0.793,0.938)]，0.890[95%CI(0.858,0.987)]。NLR预测NCP患者死亡风险的AUC最大，当最佳截断值为5.51时，敏感度为91.70%，特异度为91.90%，有很高的预测价值(见图1)。

表2 存活组与死亡组NCP患者实验室化验结果比较

表3 NCP患者死亡危险因素的多因素Logistic回归分析

图1 预测NCP患者死亡风险的各项指标的ROC曲线

讨 论

2019nCoV属于β属的冠状病毒，经过病毒序列比对分析，推测2019nCoV 的自然宿主可能是蝙蝠等野生动物[12]，目前对其理化特性的认识多来自SARS-CoV和MERRS-CoV。2019nCoV引起的新冠肺炎主要表现为发热、咳嗽、乏力、呼吸困难，但部分患者症状不典型，就诊时并无发热、咳嗽等不适，而以纳差、恶心、呕吐、腹泻等消化道症状为首发症状[13]，胸部CT检查对新冠肺炎特异性高，早期常表现为肺部磨玻璃影、多发斑片影或实变影，累及单个(早期)或多个肺叶，目前尚无针对2019nCoV的特效药。国家卫健委修订的“新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)”把NCP分为轻型、普通型、重型及危重型四种类型，同时提出重型/危重型预警指标，对临床工作有很好的指导性。但每个患者对病毒产生的免疫应答是不一样的，具有很大的个体差异，由此产生的临床症状、疾病进展、对治疗药物和疫苗的反应差异很大[14]。良好的免疫功能可帮助机体清除外来微生物，控制感染，但如果免疫系统被过度激活，就会释放大量炎症因子，产生“炎症风暴”，反过来攻击宿主。 因此，我们在对患者进行临床分型的同时还应考虑个体炎症反应， 寻找一些客观指标，帮助提高临床分型的准确性，从而更好的评估预后及指导治疗。

感染时中性粒细胞过度激活，可引起器官实质细胞的破坏，而淋巴细胞数量下降，使机体处于免疫抑制状态，NCP感染患者常有淋巴细胞降低，伴或不伴白细胞异常，且淋巴细胞降低程度与病情严重程度呈正相关[5]。NLR 指外周血中性粒细胞绝对值与淋巴细胞绝对值之比，可反映疾病状态下的损伤因素与机体免疫系统之间相互作用的关系。研究表明，NLR 与机体的免疫功能受抑制密切相关，当疾病进展、免疫抑制加重时，淋巴细胞比例明显下降，与单一的 NEU 或 LYM 相比，NLR 更能反映全身炎症状态[15]。

本研究发现，死亡组与存活组NCP患者在年龄、既往有无高血压病、血常规、CRP、IL-6、凝血功能、血糖、尿素氮、静息状态下血氧饱和度及胸部CT或X线表现等方面存在明显差异，然而，两组患者在性别、症状、血降钙素原(PCT)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、间接胆红素(IBIL)及肌酐(SCr)等方面无明显差异，尤其要注意的是两组患者PCT无明显差异，提示我们对于NCP患者要慎用抗生素治疗。对NCP患者死亡的高危因素进行Logistic 回归分析，结果提示，年龄、NLR及DD-二聚体是NCP患者死亡的独立危险因素(P<0.05)，国家卫健委新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)提出把外周血淋巴细胞进行性下降、炎症因子进行性增高作为成人重型、危重型NCP患者的预警指标，本研究发现死亡组患者淋巴细胞计数明显低于存活组(P<0.01)，CRP、IL-6明显高于存活组(P<0.01)，但多因素Logistic 回归分析结果提示入院时淋巴细胞计数下降、CRP和IL-6增高均不是NCP患者死亡的独立危险因素，但是这些指标的动态变化与死亡的关系，尚待进一步研究。在对NCP患者的死亡风险预测评估方面，与年龄、D-二聚体等预测指标相比，NLR 的 AUC 更高，提示NLR 具有良好的预测效能，说明其可作为NCP患者预后评估的早期预测指标。

本研究的局限性是单中心回顾性研究，患者发病到入院时间偏长，选择性偏倚会导致 NLR 对NCP患者预测效能的准确性受到影响，需要多中心前瞻性的研究证实其临床的实用价值，同时可关注NCP患者病毒核酸复阳与NLR的相关性。