益气活血、温阳通络法治疗硬皮病有效性和安全性的Meta分析

单雨，卞华，范黎明，郭嘉，卞博

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450008;2.南阳理工学院张仲景国医国药学院，河南省张仲景方药与免疫调节重点实验室，河南 南阳 473004)

硬皮病(systemic sclerosis，SSc)是一种特发性系统性自身免疫性疾病，其特征是皮肤和内脏的纤维化、炎症和血管病变。其涉及皮肤、肌肉骨骼系统和多个内脏器官，硬皮病也是一种多器官参与的慢性炎症性结缔组织疾病[1]。近年来，在青少年中的发病率升高，尤以女性居多。在我国，硬皮病已经成为仅次于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮的第三大风湿性疾病。由于其发病机制尚不明确，给临床治疗带来了极大的困难。现阶段被认为主要是免疫功能异常引起的，但与遗传、环境因素、血管损伤关系密切，且不排除胶原纤维增生及纤维化的影响[2]。目前临床上尚未有特异性疗法，多采用免疫抑制和免疫调节，加以抗血管、抗纤维化治疗以改善微循环并抑制纤维化，但治疗效果并不理想。而且有研究表明长期服用西药会产生耐药性和一系列不良反应。

中医治疗硬皮病具有明显优势，硬皮病属于中医“皮痹、肌痹”的范畴，与五脏六腑具有十分密切的关系，《黄帝内经·痹论》中早有记载：“骨痹不已，复感于邪，内舍于肾……皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。”[3]中医认为硬皮病的基本病因病机为肺脾肾三脏虚弱、浊瘀痹阻、闭塞不通。肺脾肾三脏虚弱在内，气化无力，运化失司，宣降失调，造成机体功能下降，气血不能运行于全身，造成全身代谢系统紊乱而外达于肌表；风、寒、湿三邪趁虚而入，凝滞于肌肤腠理之间[4]，瘀阻脉络，并可随经络循行而内舍于脏腑，造成经络闭塞不通、脏腑功能失调。多项临床研究均表明运用益气活血、温阳通络法能有效缓解硬皮病患者的症状体征，改善患者生活质量，达到满意的临床治疗效果。本研究旨在评价益气活血、温阳通络法单用或者联合西药治疗硬皮病的有效性和安全性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国知网数据库、万方数据资源系统、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库、Cochrane图书馆、EMBase、Medline、PubMed等，查找益气活血、温阳通络法治疗硬皮病的随机和半随机对照临床研究。中文检索词主要有：“益气活血”“温阳通络”“硬皮病”“中医药”“随机对照”等，英文数据库主要检索词包括：“Supplementing Qi and activating blood”“Warming Yang and dredging meridian”“Systemic sclerosis”“Chinese medicine”“Randomized control”，检索时限为建库至2019年9月，并追溯纳入研究的参考文献。

1.2 纳入标准

检索益气活血、温阳通络法治疗系统性硬皮病的随机对照试验或队列研究，无论是否使用盲法，限中文和英文文献。病例均符合系统性硬皮病的诊断标准，即满足American College of Rheumatology[5]系统性硬皮病标准。干预措施：对照组为西药组。试验组为单用或者在对照组基础上加用中医益气活血、温阳通络法(中药复方、中成药、外用药等)。

1.3 排除标准

①无法获取全文资料；②排除综述类、动物实验类、病例报导类等非临床研究文献；③未设置对照组、非随机的临床试验；④重复发表的文献;⑤无明确实验数据或结局指标文献。

1.4 文献筛选

文献筛选由2名评价员独立进行，先对文献的标题和摘要进行排查，去除不符合要求的文献；其次，在纳入标准和排除标准的基础上，进一步阅读文献，进行排查；最后仔细通读全文文献，剔除结局指标不明确或者不符合要求的文献。当2名评价员意见不一致时需讨论解决，或请第3位评价员决定是否纳入。对纳入的所有文献按Cochrane手册中的偏倚风险评估工具进行评价。

1.5 纳入研究偏倚风险评估

偏倚风险评估按照 Cochrane 协作网系统评价员手册对随机对照试验的偏倚风险评估方法，包括随机序列的产生、分配隐藏、受试者及研究人员的盲法、结局评价者盲法、不完整结局报告、选择性结局报告和其他偏倚共7条进行风险偏倚评估。当满足某一个条目的要求时被视为低风险偏倚，不满足则是高风险偏倚，对相应条目无法做出明确的判断时，则将该条目评价为不清楚，视为偏倚风险不明。偏倚风险评价由2位研究者独立完成并核对，如有分歧则通过讨论确定，仍不能解决的由第3位有经验的研究者协助讨论解决。

1.6 结局指标

主要观察指标为：①临床有效率：显效：主兼症全部消失，治疗前后积分差≥70%；有效：治疗前后积分差为30%～69%；无效：治疗前后积分差<30%。②皮肤硬度积分。③血沉(ESR)。④不良反应。

1.7 统计学分析

对纳入的研究所提取的数据使用RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类资料采用比值比(odds ratio，OR)分析数据，连续变量采用均数差(mean different，MD)作为统计量，以95%置信区间(confidence interval，CI)，检验水准为α=0.05。如果纳入的研究通过异质性检验，则进行Meta分析。纳入的研究其异质性采用χ2检验，若纳入的研究间存在异质性时则进行亚组分析或敏感性分析。当P>0.05和I2<50%时，采用固定效应模型，当P<0.05和I2>50%时，采用随机效应模型。若临床异质性大和不可合并的研究结果，则进行描述性分析。

1.8 亚组分析

对纳入的研究以单用中药和在西药基础上加用中药为依据进行分组，只使用中药治疗的为单用中药组，在西药基础上加用中药的归为中药联合西药组。15篇文献中，单用中药组4篇，中药联合西药组11篇。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过全面的检索，初步检索收集相关文献274篇。其中中国知网数据库、万方数据库、维普数据库、Cochrane图书馆、Medline、PubMed等206篇，通过图书馆、文献查阅、期刊等收集68篇。经过阅读标题及摘要后剔除不符合标准文献188篇，进一步阅读后剔除66篇研究方法和干预措施与纳入标准不符的文献，剩余20篇。通读全文文献，剔除5篇数据重复或者不完整的文献，最终纳入15个RCT研究。见图1。

2.2 纳入文献的基本资料

纳入15篇RCT文献，共包括1 153例患者，其中对照组552例，试验组601例，所有文献均有明确诊断。对照组采用西药基础治疗，11篇试验组在西药基础上加用中药益气活血、温阳通络法(中药复方、中成药、外用药等)，4篇试验组直接单用中药与对照组进行比较，见表1。

表1 纳入文献的基本资料

图1 文献检索流程

2.3 纳入文献的质量评估

纳入的全部研究文献均有提及随机，其中4篇说明了具体方法(1篇随机密闭信封法，2篇随机数字表法，1篇随机抽签法)，2篇提及双盲，1篇提及双模拟。除3项未明确纳入和排除标准外，其余皆有明确诊断标准及纳入标准， 所有研究均未有脱落情况，均无选择性报告结果。见图2。

图2 纳入研究偏倚分析总结图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 治疗有效率

纳入的15个RCT研究中有12项进行了临床疗效有效率的比较，得到结果P=0.86，I2=0%，表示各研究间无统计学异质性，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示OR=4.76，95%CI[3.34，6.79]，P<0.000 01，差异具有统计学意义，表明益气活血、温阳通络法可提高硬皮病的临床疗效。通过亚组分析，将12项研究分为单用中药和中药联合西药2个亚组，单用中药组有4项研究，采用固定效应模型，结果显示OR=3.64，95%CI[2.18，6.08]，P<0.000 01。中药联合西药组8项研究，采用固定效应模型，结果显示OR=5.99，95%CI[3.64，9.84]，P<0.000 01。两组差异均有统计学意义，表明益气活血、温阳通络法在联合西药和单用中药时均有明显疗效。进一步分析，两个亚组间存在统计学差异(P=0.17，I2=46.4%)，说明中药益气活血、温阳通络法联合西药治疗硬皮病的疗效更好。见图3。

图3 试验组与对照组治疗硬皮病的临床疗效森林图

2.4.2 皮肤硬度积分

共纳入7项研究对患者进行了皮肤硬度积分的评价，采用固定效应模型。结果显示MD=-2.14，95%CI[-2.72，-1.56]，P<0.000 01，差异具有统计学意义，表明益气活血、温阳通络法更能有效缓解患者皮肤硬化程度。通过亚组分析将12项研究分为单用中药和中药联合西药2个亚组，单用中药组有2项研究，结果显示MD=-2.51，95%CI[-4.55，-0.48]，P=0.02。中药联合西药组5项研究，结果显示MD=-2.11，95%CI[-2.72，-1.50]，P<0.000 01。两组差异均有统计学意义，表明益气活血、温阳通络法在联合西药和单用中药时均有明显疗效。进一步分析，2个亚组间无明显异质性(P=0.71，I2=0%)，说明2个亚组对改善硬皮病患者皮肤硬化程度无明显差异。见图4。

图4 试验组与对照组治疗硬皮病的皮肤硬度积分森林图

2.4.3 血沉ESR

共纳入7项研究进行了血沉ESR的比较，结果P=0.39，I2=5%，表示各项研究间无明显统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示MD=-3.65，95%CI[-4.72，-2.58]，P<0.000 01，差异具有统计学意义，表明益气活血、温阳通络法更能有效降低患者血沉指标，从而缓解炎症反应。见图5。

图5 试验组与对照组治疗硬皮病的血沉指标森林图

2.4.4 不良反应

共纳入6项研究提及了不良反应的比较，结果P=0.62，I2=0%，表示各项研究间无统计学异质性，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示OR=0.37，95%CI[0.22，0.62]，P<0.000 5，差异具有统计学意义，表明益气活血、温阳通络法治疗硬皮病的不良反应更少，在临床应用中更加安全可靠。见图6。

图6 试验组与对照组治疗硬皮病的不良反应森林图

2.5 发表偏倚

为分析文献之间有无发表偏倚的情况，对硬皮病临床疗效结果进行发表偏倚分析，以漏斗图表达，结果显示：以垂线为中心线，左右两边为代表文献的圆圈和方块，散布均匀，左右基本对称，成金字塔样虚线范围，未见明显分离现象，表明纳入文献无明显发表偏倚。见图7。其余观察指标纳入文献不足10篇，未进行发表偏倚分析。

图7 试验组与对照组治疗硬皮病的临床疗效偏倚图

3 讨论

中医治疗硬皮病由来已久，《太平圣惠方》中云：“风寒之气客于肌肤，初始为痹，复伤阳经，随其虚处而停滞，与血气相搏。”本病为本虚标实之证，肺脾肾三脏亏虚为内在基础，寒凝脉络是发病的关键因素。肾气虚弱，温煦功能减退，寒凝脉络；肺气不足，推动无力，气机运行不畅，气血阻滞于脉道[21]；脾气亏损，运化无源，气血不足而致血虚，日久经络失养，闭塞不通而瘀滞机体[22]。治法当为益气活血、温阳通络，气血充足，运行流畅，皮肤才能得到濡养而显荣润，阳气充足，阴寒消散，才能气机条达，脏腑功能正常运行。范永升[23]也提倡以温阳散寒，通络袪瘀之法治疗硬皮病。叶世龙[24]也曾以温补脾肾、通络散结为弥漫型硬皮病的治疗原则，并获得显著疗效。

本研究旨在对益气活血、温阳通络法治疗硬皮病的有效性和安全性进行系统评价，纳入文献对于质量风险评估方面的内容描述较少或内容简略，大部分文献都没有单独开辟段落对此进行描述，纳入文献质量普遍较低。Meta分析结果显示，在治疗有效率、皮肤硬度积分、血沉、不良反应方面，试验组与对照相比较，差异均有统计学意义，说明益气活血、温阳通络法更能有效提高临床疗效，改善患者皮肤硬化程度，降低血沉指标，且产生的不良反应更少，在临床应用中更加安全可靠。以单用中药和在西药基础上加用中药为依据进行亚组分析，结果显示，在总体、单用中药组和中药联合西药组3种情况下，益气活血、温阳通络法对硬皮病的治疗都具有良好的疗效，差异均具有统计学意义。且根据合并效应量的数值显示，中药联合组的合并效应量大于单用中药组以及总体的合并效应量的数值，且亚组间差异有统计学意义，说明相对于总体和单用中药组，中药联合西药组的临床疗效更佳。

综上所述，益气活血、温阳通络法治疗硬皮病与西药常规治疗相比，具有明显的优势，且不良反应更少，临床治疗上更加安全可靠。但是，本次纳入研究的大部分文献对于具体随机方法、盲法、随机隐藏方式以及意向性分析等未能详细描述，纳入文献的质量普遍偏低。纳入的文献数量也较少，缺乏多中心、大样本的临床随机实验，部分试验组和对照组之间存在差异。此次研究除临床疗效指标外，其他观察指标的文献数量较少，可能会给研究的客观性上带来影响，降低了结论的可靠性。中医药治疗硬皮病的研究仍处于发展阶段，期待更多高质量、大样本量、基线数据详细和多角度挖掘数据的随机对照试验研究，为临床用药提供更可靠的依据，也促进中医药的发展。