396例氢溴酸山莨菪碱注射液临床应用评价
2020-12-03罗美凤李文艳徐燕芳
罗美凤，李文艳，徐燕芳
南昌大学第三附属医院药剂科，南昌 330008
山莨菪碱提取自我国2 400～4 800米地区所特有的植物唐古特莨菪的根部，1965年4月成功提取，故命名654，首次用于治疗流行性乙型脑炎的治疗。氢溴酸山莨菪碱注射液（654-1）于2016年量产，相较于人工合成的传统老药盐酸消旋山莨菪碱注射液（654-2，两对对映体并存的外消旋体），654-1是植物提取的左旋单体，体外试验显示，左旋体药效活性是右旋体的100～1 000倍，M胆碱受体结合度是654-2两倍，抑制腺体分泌和扩瞳等副作用仅为其1/3［1］。
山莨菪碱与阿托品等莨菪烷类药物同属于M胆碱受体拮抗剂，由于其中枢副作用弱而成为临床上常用的外周抗胆碱药。654-1具有解除血管痉挛（尤其是微血管）、改善微循环、松弛平滑肌、抑制腺体分泌、抗休克、扩瞳和镇痛等作用。目前我院临床使用十分频繁，发现使用过程中存在一些问题，故对我院2019年6月396例出院患者使用654-1情况进行回顾性分析，依据药物利用研究方法［合理性评价、处方日剂量（prescribed daily dose，PDD）分析方法］，评价其在临床应用中的合理性。
1 资料与方法
1.1 资料来源
由我院信息科调取2019年6月出院并使用氢溴酸山莨菪碱注射液（成都第一制药有限公司，国药准字H51021970，规格：1 mL :10 mg）患者的病历号，通过查阅电子病例，收集患者一般情况、临床诊断、辅助检查、用药情况、药品不良反应（ADR）发生情况、治疗结果等进行统计与分析。
1.2 方法
评价不同临床科室654-1使用的处方日剂量（PDD）及其合理性，PDD是指药物消耗量/总用药人数×总天数，以评估超说明书剂量用药的程度。氢溴酸山莨菪碱临床应用合理性评价参考药品说明书、临床指南、专家共识等循证证据。
1.2.1 适应证评价标准用于感染中毒性休克、解救有机磷农药中毒，缓解平滑肌痉挛、眩晕症。
1.2.2 用法用量评价标准肌注给药，每次5～10 mg，1～2次/d；静脉注射：感染中毒性休克，成人10～40 mg/次，小儿0.3～2 mg/kg，或者静脉滴注5～10 mg/次，溶于200 mL 5%GS中。
1.2.3 不良反应评价标准口干、面红、轻度扩瞳、视近物模糊等，个别患者有心率加快及排尿困难。
1.2.4 禁忌证颅内压增高、脑出血急性期及青光眼患者禁用。老年患者如有前列腺肥大等疾患忌用。
2 结果
2.1 各科室654-1使用情况
统计我院1个月使用654-1病例数396例，其中男性231例、女性165例，患者平均年龄（55.8±18.42）岁，最小13岁，最大94岁。654-1临床使用较多的科室为普外科、急诊科和泌外科，处方日剂量（PDD）较大的科室有重症医学科、泌外科、呼吸科、急诊科和普外科，见表1。
表1 654-1使用情况及使用PPD值
2.2 654-1临床使用合理性评价
396例氢溴酸山莨菪碱临床使用合理性评价见表2。其中259例符合适应证用药，占比65.4%，4例存在禁忌证用药，1例用药后出现药品不良反应。
2.3 各科室超适应证使用654-1情况
137例超适应证使用654-1的临床诊断见表3。超适应证使用例数最多的科室是普外科和急诊科，分别为33例（24.08%）和31例（21.63%）。
3 讨论
3.1 用药指征不明确
氢溴酸山莨菪碱注射液说明书的适应证用于感染中毒性休克、解救有机磷农药中毒，缓解平滑肌痉挛、眩晕症。有综述报道，654-1在糖尿病足、妊娠期高血压疾病、支气管哮喘、麻醉和内镜检查等方面也有应用，但缺乏大规模随机对照试验，有待更深入的研究证实［2］。本次回顾性调查发现，符合说明书适应证及有循证依据的用药例数占全部病例的65.4%，提示临床使用时，还存在未严格把握用药适应证的情况。调查发现（见表3），普外科和急诊科超适应证使用654-1比例较大，如用于外科手术、动静脉血栓、挫伤、外伤、颅脑损伤、脑震荡等，用654-1来改善微循环的证据不足。山莨菪碱抗感染中毒性休克的主要机制包括能够解除血管痉挛、改善微循环、抑制血小板聚集、阻断M胆碱受体、兴奋机体的呼吸中枢、调节迷走神经和抑制腺体分泌等［3］，但上述提及患者均未诊断感染性休克。
654-1可用于解救有机磷农药中毒，山莨菪碱维持阿托品化治疗急性有机磷农药中毒，可避免阿托品的不良反应、减少死亡率、提高抢救成功率［4］。本文调查发现，654-1用于药物和食物中毒（未有休克或腹痛等症状），属于超适应证用药。
654-1用于眩晕的适应证，可快速缓解患者眩晕症状，降低复发率，减轻膜迷路水肿，减轻耳鸣、耳聋、疼痛及闷胀感，但调查发现有2例慢性喉炎、声带肿物患者使用654-1，均为超适应证用药。
山莨菪碱有直接舒张支气管平滑肌，改善呼吸气道流量，兴奋呼吸中枢的作用，因此有将其用于支气管哮喘治疗的报道［5］，还有很多文献报道，山莨菪碱用于辅助治疗小儿支气管肺炎［6-8］，但均缺乏大样本研究的证据。本文分析发现，有3例慢阻肺急性加重期、II型呼吸衰竭患者使用654-1的证据不足。
《2017冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》［9］中提到，在接受直接PCI治疗的ST段抬高型急性心肌梗死患者，术前或术中冠状动脉内注射山莨菪碱可增加冠状动脉血流，改善心肌灌注，有效逆转冠状动脉无复流现象。但调查发现，有11例用于未接受PCI治疗的冠心病和单纯高血压患者，无明确使用指征。
表2 654-1临床使用合理性评价
表3 各科室超适应证使用654-1情况
654-1在急性胰腺炎［2］、急性胆囊炎［10］、急性胃炎的腹痛患者中也有应用，主要是发挥解痉止痛的作用。本次调查发现，654-1用于4例无腹痛腹胀的结直肠息肉及慢性胃炎患者，亦属于无适应证使用。
3.2 用药剂量偏大
654-1说明书规定的用法用量为：肌注，5～10 mg/次，1～2次/d；静脉给药：感染中毒性休克，依病情决定剂量，成人静注10～40 mg/次，小儿0.3～2 mg/kg，每隔10～30 min重复给药，也可将本品5～10 mg加入5%GS 200 mL中静脉滴注，随病情好转延长给药间隔，直至停药。有机磷中毒的解救用量视病情而定。根据说明书所推荐的常用剂量确定654-1的限定日剂量（DDD）为20 mg。从表1可以看出，各科室实际处方日剂量（PDD）在20 mg范围内，剂量较为合理，个别科室如泌外、呼吸、急诊、普外科PDD大于20 mg，提示654-1给药剂量超过上限，应予以关注。重症医学科PDD为（36.19±7.85）mg，原因是该科室654-1用于感染中毒性休克患者，该适应证的限定日剂量DDD值可以达到40 mg。
3.3 未注意禁忌证用药
654-1说明书提示颅内压增高、脑出血急性期及青光眼患者禁用，老年患者如有前列腺肥大等疾患忌用。本次调查发现，4例是在有禁忌证的情况下仍然使用654-1，1例是脑出血急性期间使用了2 d，另外3例是前列腺增生患者使用了654-1，其中一老年患者，临床诊断为前列腺III度增大合并尿潴留，因尿频、尿急、排尿困难入院，给予了留置导尿，同时应用了654-1，未见明显适应证用药，且会加重患者的排尿困难，延长留置导尿管的使用时间，增加尿路感染发生的风险等。另1例老年患者，前列腺增生、肾积水伴肾输尿管扩张、尿潴留，使用氢溴酸山莨菪碱7 d后行膀胱造口导管插入术，术后继续使用氢溴酸山莨菪碱6 d。有文献报道，23例输尿管下段结石患者并发肾绞痛，在应用山莨菪碱静脉输液解痉时，出现排尿困难，下腹部胀痛，其中2例合并前列腺II度增生［11］。山莨菪碱为 M受体阻断剂，能有效缓解输尿管平滑肌痉挛，但为避免患者发生排尿困难的副作用，或可以选择双氯芬酸钠栓剂对患者进行止痛处理，若合并有前列腺增生者，建议禁止使用654-1。
3.4 应关注药品不良反应
由于654-1本身的药理作用，可能会导致一些相关不良反应，如口干、面红、轻度扩瞳、视近物模糊等，个别患者有心率加快及排尿困难。本次调查发现，1例患者使用654-1后瞳孔扩大、眼痛。患者因脑血管痉挛给予20 mg654-1静脉滴注，qd，使用8 d后患者出现右眼胀痛、右眼睑红肿、分泌物多、瞳孔扩大，遂停用654-1，眼科会诊考虑青光眼，给予布林佐胺滴眼液等治疗5 d后上述症状消失。提示临床在应用654-1之前，应问诊患者有无相关禁忌，并在使用过程中关注可能发生的ADR，一旦出现，及时停药。
本次回顾性调查以药品说明书为主，结合指南及专家共识等其他循证证据，采用药物利用研究方法PDD分析等，对氢溴酸山莨菪碱的临床使用合理性进行了相关评价，发现存在一些超适应证、超剂量、禁忌证使用的情况。针对不合理使用情况，可以采取一定的干预措施：（1）开展654-1专项处方点评，对654-1月用量排名靠前或异常增长的科室进行处方点评，若用药不适宜比例较高的，予以限量、限科或暂停使用。（2）对于限量使用的科室，进行跟踪处方点评，保持合理用药的高压态势，实现持续改进。（3）将处方点评结果与临床绩效考核挂钩，对多次出现不合理使用情况的医师进行诫勉谈话，严重者暂停处方权。（4）此次调查发现，使用654-1存在超说明书用药情况，根据医院相关规定，临床科室应对654-1超说明书使用提供循证证据，上报医务科，医务科组织相关专家，从国内外临床试验、指南或专家共识、权威参考资料等方面，对其进行讨论和评价，对于证据充分的超说明书适应证，在医务科备案后使用，并作为药师点评处方的依据。超说明书用药不受法律保护，易引起医疗纠纷，临床应尽可能按照药品说明书的适应证和用法用量使用，还应注意654-1的使用禁忌证和药品不良反应，以保证临床应用654-1的安全有效。
