研究发现Peli1调控小胶质细胞吞噬功能与阿尔兹海默病理的新机制

近期，中国科学院上海营养与健康研究所肿瘤与微环境重点实验室研究员肖意传研究组在PLOS Biology 上发表了研究论文。该研究揭示E3 泛素连接酶（即Peli1）通过直接介导C/EBPβ 泛素化修饰并诱导其降解，影响小胶质细胞对β 淀粉样蛋白（Amyloid-β，Aβ）吞噬功能的新机制，为阿尔兹海默病（Alzheimer's Disease，AD）的病理机制与临床治疗提供新的分子靶标。

AD 是一种常见的神经退行性疾病，其特征性病理改变之一是：Aβ 在脑部大量沉积，造成神经元死亡及认知损伤。在中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）内，Aβ 的清除主要依赖于小胶质细胞对其的吞噬作用。目前，学界尚不十分明确影响并调节小胶质细胞吞噬功能的分子调控机制。

科研人员在此前的研究中发现，Peli1 在小胶质细胞中特异性高表达，并介导调节自身免疫性神经炎症、帕金森氏病（Parkinson's Disease，PD）和病毒性脑炎的发生及发展。该研究进一步明确Peli1AD 中通过负调控小胶质细胞对Aβ 的吞噬能力，致使脑部Aβ沉积无法被清除，造成AD 病情恶化的病理机制。研究表明，Peli1直接结合并介导转录因子C/EBPβ 的泛素化及降解，由于C/EBPβ是清道夫受体CD36 的关键转录因子，Peli1 敲除后促进CD36 基因的表达，增强小胶质细胞对Aβ 的吞噬作用。因此，在老年Peli1 基因缺失的5×FAD 转基因AD 模型小鼠脑内，小胶质细胞对Aβ 的清除作用显着增强，抑制Aβ 在脑部的沉积。此外，在5×FAD 小鼠脑部小胶质细胞和AD 病人脑组织中，Peli1 的表达较正常对照显著升高，表明AD 病理能够诱导小胶质细胞中Peli1 的表达。因此，小胶质细胞中Peli1 是AD 诊治的一个潜在新分子靶标。

营养与健康所助理研究员许静和博士后于涛为论文的共同第1作者，肖意传、江苏大学附属医院毛朝明为论文的共同通讯作者。研究工作得到意大利维罗纳大学教授Gabriela Constantin、营养与健康所公共技术平台和动物平台等的支持，并获得中科院、科技部、国家自然科学基金委、江苏省科学技术厅等的资助。