子宫内膜息肉恶变发病机制的分子研究进展

刘颖燕，马 薇,齐 瑶

(西北民族大学医学院，甘肃 兰州 730000)

子宫内膜息肉(Endometrial Polyps，EP)是子宫腔内膜组织局部过度增生形成。是单个或多个，有蒂或无蒂，突向宫腔，类圆形的光滑赘生物，可发生于女性各年龄阶段，发病率高，是围绝经期女性及绝经后妇女常见疾病。文献报道EP恶变率为0.5%～3.0%，绝经后妇女，特别是年龄>65岁的妇女，其恶变率可高达32%[1]。EP恶变的现象已受到临床工作者的广泛关注，近年来，国内外对EP恶变的机制的研究报告显示，其恶变与基因的突变、蛋白的过度表达相关。本文就其发病机制的分子研究进展进行综述。

1 基因

1.1 抑癌基因

1.1.1 p53基因 p53是一种抑癌基因，其编码的蛋白质是一种转录因子，可通过抑制细胞复制和增殖、促使细胞凋亡，来维持基因组的稳定性，维持细胞正常生长，抑制细胞恶性增殖。p53基因突变、丢失或重排，会导致细胞周期的调节紊乱，甚至恶性转变。Trahan等[2]在10例子宫内膜息肉伴浆液性腺癌的组织中研究发现，存在8例p53基因的过度表达，从而推断EP恶变的发生与p53基因的过度表达相关。Abrão F[3]等通过对159例经宫腔镜行子宫内膜息肉切除术患者的研究表明p53阳性的患者更容易发生子宫内膜息肉恶变。因此，我们认为p53基因的过度表达可看作EP恶变信号。

1.1.2 PTEN基因 PTEN是一种具特异性磷脂酶活性的抑癌因子。PTEN基因沉默可抑制子宫内膜细胞增殖[4]，相反PTEN基因突变则会导致细胞异常生长，促进EP恶变的发生发展。钟长晔等[5]研究发现，随着子宫内膜不典型增生程度的增加，PTEN蛋白的阴性表达率呈逐渐增加趋势。Hecht等[6]对12例局部复杂增生的EP组织行免疫组化染色，检测其PTEN蛋白的表达程度，其中3份EP组织中PTEN蛋白表达低下或缺失，提示为癌前病变。因此我们推断PTEN的低表达或缺失与EP恶变及预后不良密切相关。

1.2 原癌基因

1.2.1 ras基因 ras基因是一种原癌基因，常通过点突变、表达量升高、插入突变、转位突变等方式激活成为原癌基因，使细胞生长失控而发生癌变。ras基因家族主要包括K-ras、N-ras和H-ras 3个基因，存在于子宫内膜息肉恶变中的大多数是K-ras基因突变。K-ras基因发生突变时，GTP酶活性降低，使结合于ras的GTP不能被水解，K-ras基因处于持续激活状态，促使细胞不断生长、增殖、分化[7]。高宝辉等[8]研究表明，ras基因染色的阳性率和强度按照正常增生期内膜、子宫内膜息肉、子宫内膜息肉伴腺体不典型增生的顺序逐渐增加。因此，我们推断当ras基因作为促进细胞增殖的原癌基因，在EP病变中已有表达时，提示癌变可能始于内膜息肉，对于临床早期发现和早期治疗子宫内膜息肉恶变可能有积极意义。

1.2.2 Galectin-3基因 半乳糖凝集素(Galectin)是凝集素家族中的一员。Galectin-3基因存在于细胞核、细胞质及细胞外基质中，是肿瘤形成的起始细胞。Galectin-3基因的过度表达与肿瘤的发生、发展关系密切。有研究表明，在一些肿瘤患者的循环系统中，Galectin-3基因的浓度是正常人的30多倍，且发生转移的患者体内Galectin-3的浓度明显高于未发生转移的肿瘤患者[9]。国外学者[10]通过免疫组化染色发现，从正常子宫内膜到子宫内膜增生、子宫内膜不典型增生、子宫内膜癌，Galectin-3基因的阳性表达呈逐渐增高趋势，提示Galectin-3基因与EP恶变有密切的相关性。但也有报道称[11]，与分泌期相比，Galectin-3基因在子宫内膜息肉和子宫内膜增生期的表达明显降低，子宫内膜息肉的发病机制不涉及galectin-3的表达。因此，Galectin-3基因与EP恶变机制之间尚存有争议，有待进一步研究证实。

1.2.3 Ki-67基因 Ki-67基因是一种在增殖细胞相关的核抗原，半衰期短，可通过其表达的高低反映细胞增殖的活性，Ki-67表达率越高，细胞增殖越快，组织分化越差。Peres GF[12]等通过研究发现Ki-67在子宫内膜息肉和子宫内膜癌中的免疫组化表达显示，Ki-67、CD-105、Galectin-3具有显著差异，有统计学意义。姚微[13]等对比正常子宫内膜、子宫内膜息肉组织、子宫内膜癌组织的Ki-67基因表达发现，Ki-67基因的阳性表达率在子宫内膜癌组织中明显增高，即表明Ki-67基因的阳性表达使更多的子宫内膜细胞进入细胞周期，从而出现子宫内膜异常增生，故推测Ki-67基因的阳性表达率与EP恶变呈正相关。

2 蛋白

2.1 CerbB-2蛋白CerbB-2是表皮生长因子受体家族的主要成员之一，它存在于细胞膜，可跨越细胞膜内外双侧，具有表皮生长因子受体和受体氨基酸激酶的活性和功能。CerbB-2蛋白结构的改变、扩增、异常过度，可促进细胞有丝分裂，出现细胞异常生长，甚至生长失控发展为侵袭性肿瘤细胞。有研究表明，在正常的子宫内膜组织中CerbB-2呈无表达或低表达，表达强度仅呈弱阳性，在子宫内膜息肉组织中的阳性表达率低于子宫内膜癌组织，但呈逐渐增高的趋势[14]。这说明CerbB-2蛋白的过度表达在子宫内膜息肉恶变的发展过程中起重要作用。商庆花等[15]研究发现CerbB-2在子宫内膜息肉癌变组织中的阳性表达率远远高于子宫内膜息肉，且子宫内膜微血管密度与CerbB-2的表达率正相关。因此，我们认为CerbB-2基因的阳性表达率与EP的恶变率及恶性程度有一定的相关性。

2.2 MMP-9蛋白MMP-9是一种分子量最大的基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein,MMP)，其主要功能是促进细胞外基质的降解以及新生血管的形成。大量研究报道表明，MMP-9不仅参与全身多系统疾病的发生与发展，也参与恶性肿瘤的生长、浸润和扩散，且与恶性肿瘤的程度有一定的关系。张艳等[16]研究都发现，绝经后EP组织中的MMP-9蛋白阳性表达率明显高于绝经后正常内膜组织，提示MMP-9蛋白可能参与EP恶变的发生发展。也有研究证明在EP恶变的过程中，由于MMP-9的高表达降解细胞外基质，使子宫内膜周期性破坏和重建，加快了肿瘤转移和侵袭的速度[17]。因此，我们推断MMP-9蛋白的阳性表达率可作为EP恶变及恶性程度的重要参考指标。

2.3 COX-2环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)是一种前列腺素类氧化酶还原酶，是一种诱生型酶，主要存在于细胞核膜上。COX-2在正常细胞内活性极低，当COX-2呈高表达时，可促进细胞增殖、抑制细胞凋亡。也有研究表明COX-2的高表达不仅能促进血管内皮生长因子的形成,还能抑制机体免疫反应[18]。Giordano等[19]研究发现源于EP恶变的子宫内膜癌的病理类型中，以内膜样癌和浆液性乳头状癌最常见，免疫组化结果表明，COX-2在恶变的子宫内膜组织中表达均升高，故推测COX-2与与EP恶变的发生相关。Pereira AK[20]等研究表明COX-2在绝经后息肉中呈高表达，而恶性息肉中COX-2的表达更强烈。因此，我们推断COX-2的高表达与子宫内膜息肉恶变正相关，具体机制尚待进一步研究。

2.4 CD10CD10是一种锌依赖性细胞膜金属结合蛋白，又称为急性淋巴母细胞性白血病共同抗原，具有降解基底膜及细胞外基质的作用，可促进肿瘤细胞的生长、侵袭及转移。Sato S[21]曾报告一例罕见的由子宫内膜息肉引起的低级别子宫内膜基质肉瘤和高级别子宫内膜基质肉瘤的病例，通过免疫组化子宫内膜息肉和低级别子宫内膜基质肉瘤均显示CD10阳性，高级别子宫内膜基质肉瘤显示了弱CD10阳性。因此，我们推断CD10在子宫内膜息肉中的低表达，可作为诊断子宫内膜息肉恶变的重要参考指标。

3 小结

子宫内膜息肉恶变的发病机制相当复杂，且并非由单一基因改变引起的，而是由多种信号转导通路及基因异常相互作用、相互反应导致。p53、PTEN、ras等基因的突变、CerbB-2、MMP-9、COX-2蛋白的过度表达等均可导致子宫内膜息肉恶变的发生发展，并且这些因素对肿瘤的转移和预后等也有一定的影响，但目前还有很多机制仍不明确，还需继续努力探索，临床上也需对子宫内膜息肉恶变的形成、发展等相关分子学机制进行正确认识，为子宫内膜息肉恶变的防治提供新的方法。