射血分数保留性心力衰竭患者肥胖与血浆NT-proBNP水平关系的研究进展

田 惠，徐 彪

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院心脏重症医学科，黑龙江 牡丹江 157011)

近年来，久坐不动的生活方式，富含加工和保存食物的不健康饮食习惯，以及缺乏睡眠和运动导致了肥胖流行。世界卫生组织分类标准以体重指数(BMI)≥30的个体称为肥胖。心力衰竭是心血管疾病的终末阶段，存在高发病率及高死亡率的特点。很多因素可以导致心力衰竭的发生，此病为不可治愈疾病，需要反复住院，其降低了患者的生活质量，又增加了经济负担。肥胖增加了心力衰竭的发生，又为可控制因素，控制体重指数可以降低心力衰竭的发生。血浆NT-proBNP水平对于射血分数保留性心力衰竭诊断非常重要。血浆NT-proBNP为心室所分泌，受很多因素影响，例如肥胖，肥胖即增加了心力衰竭的发生[1]，又降低了血浆NT-proBNP的水平[2]。所以梳理并阐明射血分数保留性心力衰竭患者中肥胖与血浆NT-proBNP水平的关系是十分必要的。本文我们将从以下几个方面去阐述肥胖合并HFpEF与血浆NT-proBNP水平的关系。

1 HFpEF

1.1 定义及危险因素根据射血分数，心力衰竭分为3种类型，HFpEF为其中一种，即为射血分数≥50%的一类心力衰竭，HFpEF具有高发病率和高死亡率的常见综合征。很多因素都能导致HFpEF的发生，如高血压、糖尿病、年龄、呼吸睡眠暂停为HFpEF的独立危险因素。最近Duca F等人[3]表明HFpEF的发病特点具有性别差异度，女性更容易发生心室肥厚及僵硬度增加，两者均为HFpEF表现形式，而男性死亡率更高，并且73.3%的男性患者死于右心衰，男性与较短时间内的心脏死亡独立相关，因此女性为HFpEF的另一危险因素。有研究通过回顾分析临床及超声心动图数值与无症状舒张功能不全的非心力衰竭患者比较，发现慢性阻塞性肺病能促进HFpEF的发生[4]。另外，大量研究已经表明肥胖通过多方面因素促进了HFpEF发生。除了上面叙述的因素外，肥胖为HFpEF的重要危险因素。

1.2 病理生理目前HFpEF的病理生理不清。相对于其他类型的心力衰竭，HFpEF具有不同的病理生理学特征，且难以诊断及治疗[5]。心力衰竭存在心脏纤维化和心脏重构等病理生理[4]，射血分数降低性心力衰竭主要以收缩功能障碍为主，有着偏心性重构。HFpEF既往被称作舒张性心力衰竭，曾被认为与心脏的舒张功能相关，现阶段的研究显示HFpEF的患者泵血功能尚可维持，但是收缩功能可能受损，存在向心性重构。HFpEF的病理生理较为复杂，即使同样是HFpEF，非肥胖患者与肥胖患者的病理生理也有所差异，非肥胖患者中HFpEF的病理生理可能与左心室肥厚、左心室舒张功能障碍、左心室收缩功能下降、左心房增大等相关，而肥胖合并HFpEF的患者具有不同的表型。Obokata M等人[6]表明肥胖合并HFpEF的受试者表现出血容量增加、双心室重构、右心室功能障碍、运动耐力更差、运动时血流动力学紊乱和肺血管舒张受损更严重。这表明肥胖合并HFpEF患者心脏功能更差，可能存在更高的死亡率及发病率。

1.3 发病机制关于HFpEF的发病机制有很多学说加以阐述，但均存在一定的争议。Reddy Y N等人[7]表明，HFpEF与主动脉硬化和降低的一氧化氮(NO)有关，但Mikhalkova D等人[8]却表明，HFpEF患者心脏功能改善与脂质组学或心肌甘油三酯的变化无关，这表示HFpEF的发病机制可能与主动脉硬化无关。Gabriele G，Schiattarella[9]最近一项小鼠研究显示，在HFpEF小鼠模型中通过诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的活性增加，引起HFpEF中心肌细胞功能障碍。另外一项，Bowen TS等人[10]的研究结果显示，HFpEF合并肥胖的发病机制与慢性氧化、快速糖酵解骨骼肌、进一步引起的骨骼肌结构及细胞功能的改变等均存在一定的相关性。因此，肥胖合并HFpEF的患者可能存在不同的发病机制。

综上所述，不同于射血分数降低性心力衰竭(HFrEF)，HFpEF的病理生理及发病机制更为复杂，因此目前针对HFrEF的诊断及治疗手段，并不完全适合HFpEF。由于肥胖合并HFpEF具有更高的发病率及死亡率，却存在不同的病理生理及发病机制。因此深入了解肥胖合并HFpEF的病理生理、发病机制、提高诊断治疗水平就显得尤为重要。

2 血浆NT-proBNP的临界值及影响因素

NT-proBNP为心室分泌，当心室扩张或容量超负荷时，pre-proBNP被释放，通过剪切形成pro-BNP，pro-BNP通过再次剪切形成NT-proBNP和BNP。心功能不全时NT-proBNP和BNP分泌增多，这一现象对于心力衰竭的诊断有一定的帮助。但血浆中NT-proBNP的数值为多少时对于心力衰竭的意义最大。C J Taylor等人[11]在594名参与者中进行研究，发现当NT-proBNP≥150pg/mL时，心力衰竭的诊断增加18倍，并且10年生存率为61%。当调整年龄，性别和心力衰竭的危险因素后，NT-proBNP水平≥150pg/mL，预测10年内的死亡风险增加58%，升高的NT-proBNP能提高心力衰竭的诊断，也与较差的预后息息相关。Yesheng Pan等人[12]进一步修正了临界值，选择436名慢性心力衰竭患者进行研究，94.5%的患者NT-proBNP大于257.4pg/mL，因此可通过调整NT-proBNP的数值校准心力衰竭的排除标准。NT-proBNP对于心力衰竭的影响是多方面的，其不仅对于心力衰竭存在诊断价值，对于预后也存在价值。Leto L等人[13]认为，NT-proBNP对于中期(6～11个月)或长期死亡率(超过一年)有预后作用。NT-proBNP对于心力衰竭的诊断及预后的价值已经明确。然而，NT-proBNP的水平受诸多因素影响，近期研究表明NT-proBNP水平与舒张功能障碍无关，主要与年龄较大，女性，较低的BMI，较高的肌酐水平，较高的左心室重量指数和较高的左心房收缩末内径有关[14]。因此升高的NT-proBNP不一定具有心力衰竭。近期研究显示肥胖能降低血浆NT-proBNP水平，肥胖也为血浆中NT-proBNP的影响因素。

3 肥胖与血浆NT-proBNP水平的关系及原因

肥胖人群逐年增多，提高了各种疾病的患病率，例如高血压、高血脂、糖尿病。肥胖者中心脏负荷增大，相应的能引起某些心脏结构的一些改变。临床数据显示肥胖人群中患有多种疾病的概率增加，包括心血管疾病中的HFpEF。Masaru Obokata等人[15]研究表明，肥胖引起血容量增加、左心室重塑、右心室扩大、右心室功能失调、心外膜脂肪厚度以及心外膜容积扩大。相对之下，肥胖者心脏负荷增多，NT-proBNP水平本应升高，然而NT-proBNP水平却降低[16]。能引起NT-proBNP水平降低的机制繁多，可能与脂肪细胞能分解NT-proBNP水平、胰岛素抵抗、NT-proBNP水平能控制脂肪细胞的分解及动员等相关，但众说纷纭。即使同样是肥胖人群，NT-proBNP水平降低程度也有所不同，其受脂肪分布的影响较大。Johansen M L等人[17]认为，肥胖患者中NT-proBNP水平与高肝脏脂肪含量相关。Ian J.Neeland等人[18]也证明了此观点，指出NT-proBNP的水平与内脏脂肪和肝脏脂肪呈负相关，与皮下脂肪呈正相关。这表明低水平的NT-proBNP可能影响体内脂肪的分布。Suthahar N等人[19]进一步把肥胖人群分成男女两组，相对于男性而言，女性的腰围，BMI和体重增加，NT-proBNP水平降低，考虑与腹型肥胖有关，男性却没有明确相关性。

4 血浆NT-proBNP水平、肥胖并HFpEF的关系

HFpEF的诊断依赖于症状、体征、BNP、NT-proBNP、心脏结构的改变，然而肥胖人群出现活动后呼吸困难、活动耐力降低等HFpEF的早期典型症状，再加上其体内低水平的NT-proBNP，以及脂肪细胞有可能影响心脏超声的图像等特点导致。这样，对于肥胖合并HFpEF的患者诊断变得更为困难。Maisel AS等人[20]进行一项前瞻性研究，在HFpEF患者中，3d内体重增加≥2磅时，BNP的阈值较低；BNP水平急剧升高时提示患者心力衰竭失代偿。这进一步表明，BMI与BNP存在负相关性。Khalid U等人[21]研究表明，BNP水平与BMI成反比，HFpEF与HFrEF相比更低。HFpEF合并肥胖患者中具有低于临床阈值的BNP水平。这些研究都支持，肥胖合并HFpEF患者中，BNP水平降低，是否对于NT-proBNP水平也有影响呢。Buckley L F等人[22]研究表明，在肥胖或超重患者中，NT-proBNP水平正常并不能排除心力衰竭。肥胖患者中大于正常值NT-proBNP水平对于心力衰竭是否仍然有预测作用仍存在争议，Ndumele CE等人[23]表明，相同的NT-proBNP水平，肥胖人群中患有心力衰竭的风险更高。HFpEF合并肥胖患者中虽然NT-proBNP水平降低，但是升高的血浆NT-proBNP水平对于心力衰竭仍然有预测作用。在HFpEF合并肥胖的患者中BNP、NT-proBNP是降低的，很多此类患者在诊断时使用了正常人群中NT-proBNP标准，在该标准下其体内NT-proBNP是正常的，因此按照惯例，可以排除HFpEF，这样便导致了误诊，进而耽误了治疗。

5 结论与展望

终上所述，目前肥胖能促进多种疾病的发生发展，社会中肥胖人群又逐年增加，患有疾病的风险增加，肥胖能降低血浆中NT-proBNP水平，相对于正常人而言，肥胖人群中NT-proBNP水平正常时，排除HFpEF将会增加假阴性率。心力衰竭的患者趋于年轻化，其中HFpEF的患者更是如此，目前很多研究也表明肥胖患者中血浆NT-proBNP水平降低，但对于不同的BMI却没有不同的标准，这样对于肥胖及超重的患者我们缺少血浆NT-proBNP水平的参照标准。心力衰竭患者中血浆NT-proBNP水平对于心力衰竭存在排除标准，降低的血浆NT-proBNP水平对于心力衰竭的诊断及预后依然存在此意义，但是血浆中NT-proBNP水平的临界值为多少、是否存在区域性以及种族差异性、血浆中NT-proBNP水平是否因性别差异的不同而加以区别等等还需进一步明确。肥胖增加了心力衰竭的发病率及死亡率，因此需要降低体重来控制这类疾病的发生，然而BMI的数值应为多少与HFpEF的发相关性最低还应进一步确定。肥胖促进HFPEF的发生及发展，偏瘦是否也会对于身体造成一定的影响需要进一步的探究。