β3肾上腺素能受体在肾脏功能中的研究进展

郑俊雅，沈 雪，刘增瑞，段新鹏

(1.牡丹江医学院,黑龙江 牡丹江 157011；2.徐州医科大学,江苏 徐州 221004)

肾脏的血流量和尿液的形成都受到神经系统的调节[1]。在肾脏中，交感神经不仅可以支配肾血管血流量，还可以控制肾小管上皮细胞水盐的重吸收。当肾脏交感神经兴奋时，促进去甲肾上腺素的释放，同时可以通过平滑肌上α肾上腺素能受体(α-adrenergic receptor，α-AR)，减少肾血流量。也可以通过激活β肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor，β-AR)促进肾素，血管紧张素和醛固酮的释放。对于β-AR的研究，以前主要集中在β1肾上腺素能受体(β1-adrenergic receptor，β1-AR)和β2肾上腺素能受体(β2-adrenergic receptor，β2-AR)上，但随着科技的发展，人们越来越认识到β3肾上腺素能受体(β3-adrenergic receptor，β3-AR)在调节肾脏血流量、离子的重吸收、水的转运以及酸碱平衡方面也同样具有重要的作用，而对于AVP功能障碍引起的尿崩症具有潜在的治疗意义。

1 β3-AR的基本结构

β3-AR首次发现是在人类的脂肪组织中[2]，它对典型的β-AR拮抗剂不敏感，与β1-AR和β2-AR一样都属于G蛋白偶联家族的一员，分子量约为65KD，由三个外显子和两个内含子构成。β3-AR是一个多肽链组成的7跨膜受体，有六个环状结构组成，胞内和胞外各有三个环状结构。胞内的C-末端主要参与受体和配体结合后与G蛋白的偶联。胞外的N-末端由若干糖基化区域，还有两个环间结构形成的二硫键构成一个稳定的配体结合区域。它的跨膜区(transmembrane domain，TM)TM2和TM7参与鸟苷酸结合蛋白Gs激活，TM3-6与配体结合有关。

2 β3-AR在体内的表达

2.1 β3-AR在脂肪组织的表达β3-AR的分布具有明显的种属特异性，在啮齿类动物(例如大鼠和小鼠)中，主要分布于棕色脂肪组织和白色脂肪组织中，而在人类体内则主要分布于棕色脂肪组织中[3]。β3-AR参与棕色脂肪组织的产热和白色脂肪组织的脂质分解过程。当机体需要能量供应时，β3-AR与儿茶酚胺结合，通过与细胞膜上G蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶，引起胞内的钙离子浓度升高，促进脂肪酶的活性增强，提高了甘油三酯的分解速率，增加了机体的能量供应。

2.2 β3-AR在心脏中的表达后来研究者逐渐的发现了β3-AR在心血管功能[3-5]的作用。β3-AR主要表达在冠状动脉和左心室中，在正常生理条件下基本不发挥作用，但是当发生心衰等病理情况时，β3-AR可以通过激活一氧化氮合酶，引起一氧化氮和内皮衍生的超极化因子的释放，促进冠状动脉舒张和左心室舒张期充盈，起到了对心脏的保护作用[3,5]。

2.3 β3受体在肾脏中多个部位均有表达近年来人们逐渐发现β3-AR表达在膀胱[7]，肌肉，胆囊，胃肠道等器官，尤其最近人们发现β3-AR在肾脏也有表达，而且逐渐认识到它在肾脏水盐代谢中发挥重要的作用。β3-AR不仅存在于肾脏血管[7]中，而且在肾小管多个部位均被发现。近期有学者应用免疫荧光技术对c57小鼠的肾脏进行了分析，发现β3-AR不仅存在于髓袢升支细段(thin ascending limb of Henle，tAL)上皮细胞的管腔膜以及管周膜上，而且在髓袢升支粗段(thick ascending limb of Henle，TAL)，远曲小管(distal convolute tubule,DCT)，以及皮质集合管(cortical collecting tubule，CCD)和外髓集合管(outer medullary collecting tubule，OMCD)的管周膜也高度表达。但是，现阶段并没有在近端小管(proximal convolute tubule，PT)，髓袢降支细段(thin descending limb of Henle，TDL)和内髓集合管(inner medullary collecting tubule，IMCD)上有表达[5]。

3 β3-AR在肾脏中的作用

3.1 β3-AR在肾小管中的作用β3-AR一般有两个亚型，分别是β3a-AR和β3b-AR，在肾脏中有一个68KD大小的糖基化区域，以及一个44KD大小的核心蛋白区域。肾脏受到神经系统的控制，在这个过程中，主要是交感神经发挥作用，以前的研究主要集中在β1-AR和β2-AR上，二者主要调节肾脏的血流量，肾小球滤过率，钠水的重吸收，酸碱平衡和肾素的分泌。后来研究者发现β3-AR多形态与噻嗪类利尿剂的作用有关，说明β3-AR与水的重吸收有关[8]。抗利尿激素(AVP)是机体参与电解质平衡最重要的激素[9-10]。抗利尿激素由垂体释放入血，通过与TAL，DCT和 CCD的V2受体(AVPR2)结合通过cAMP-PKA通路发挥作用。在TAL上，AVP可以激活钠钾氯同向转运体(Na-K-Cl cotransporter，NKCC2)的磷酸化，和管周膜上100pS和50pS钾通道和10pS氯通道的开放[11]，促进离子的重吸收。在CCD上，AVP可以引起AQP2[12]向主细胞管腔膜上迁移，引起水的重吸收。人们应用AVPR2敲除小鼠，发现加入高效能的β3-AR的激动剂BRL37344，2h后尿液量降低，而且尿液的渗透压升高，说明β3-AR可能参与了尿液的调节。向TAL的上皮细胞中加入β3-AR激动剂BRL37344后，胞内的cAMP浓度升高，NKCC2的磷酸化水平升高，而且在加入PKA的抑制剂H-89后，NKCC2磷酸化水平没有明显变化。随后研究者发现在CCD和OMCD中，β3-AR可以激活AQP2的迁移。注射BRL37344后，小鼠的排尿量降低，尿液的渗透压升高,但肾小球滤过率却没有明显的变化。β1-AR和β2-AR可以调节肾脏的血流量，肾小球滤过率，钠水的重吸收，但是将β1/2-AR敲除后，小鼠饮水量，排尿量和尿液渗透压无明显变化[7]。但是将β3-AR敲除后尿量增多，尿渗透压降低，而且尿中Na+、K+、Cl-浓度降低。所以提示了β3-AR可能参与了机体的抗利尿过程[7,13]。

3.2 β3-AR和糖尿病肾病Walson等人发现β3-AR的基因编码区Trp64Arg突变，其第190位核苷酸T会被C取代，使翻译的色氨酸被精氨酸所取代，致使β3-AR的活性降低。其突变几率在不同国家人群表现不同，说明β3-AR具有民族，区域的差异。由于基因突变，缺陷β3-AR使机体能量代谢障碍，产生胰岛素抵抗。在糖尿病肾病的模型中，Trp64Arg等位基因突变分布频率明显升高，而且这可能与微循环[14]密切相关。与此同时，由于β3-AR与脂质代谢密切相关，所以β3-AR可能通过影响血管内皮[15]来影响糖尿病肾病的病程。但目前的研究对β3-AR在糖尿病肾病中机制还不是很明确。

4 β3-AR研究的意义

最新的发现主要集中在β3-AR在肾小管水盐的重吸收上，人们发现了它与抗利尿激素表现出极其相似的功能，都具有抗利尿的作用，而且都是通过激活cAMP的活性，引起TAL管腔膜上NKCC2的磷酸化水平升高和CCD主细胞上AQP2的迁移[16]。这对于尿崩症[17]和多囊肾患者的治疗带来了福音。尿崩症有多种类型，其中有一类由于AVPR2功能障碍引起的X-linked型尿崩症(XNDI)[18]。β3-AR抗利尿作用的发现可以绕过AVPR2，提高NKCC2和AQP2的活性，从而改善患者尿液浓缩能力，为临床提供了潜在的药物治疗靶点。

5 展望

现在人们对于肾脏β3-AR的研究还处于一个起步的阶段。关于β3-AR在神经系统控制肾脏功能的作用，β3-AR在糖尿病肾病作用，以及β3-AR突变对于肾脏血流量以及肾小管离子重吸收方面的影响现在还不清楚。例如，在抗利尿作用上，β3-AR是否还可以激活除AQP2以外的其他水通道；β3-AR是否可以影响DCT管腔膜上钾氯转运体(K-Cl cotransporter，NCC)功能影响离子重吸收，需要更多科研工作者进行深入的探讨和研究。