放射性核素在分化型甲状腺癌术后的应用进展

汪兰英，秦 恺，李芳巍

(1.牡丹江医学院研究生院;2.牡丹江医学院附属红旗医院核医学科，黑龙江 牡丹江 157011)

近年来，DTC发病率逐年升高，临床诊治的病例数也呈现快速增加趋势。有研究认为这是医疗检查技术进步带来检出率增高的原因，但最新的大数据却表明DTC的实际发病率也在不断上升[1]。由于DTC分化程度高，恶性程度低，只要经过规范的治疗大多预后较好，且不缩短患者生命周期。目前，临床上多采用“手术+放射性碘治疗+甲状腺激素(thyroxin,TH)替代及抑制”的治疗方法[2]，由于DTC具有多灶性、可转移、易复发的特点，单一采用外科甲状腺癌根治术不能完全清除病灶，需要利用放射性核素来显示、杀灭残留的功能灶，故放射性核素在DTC术后的合理应用成了研究重点。本文就近年来放射性核素在DTC术后应用的现状和新进展进行综述和探讨，以供临床医生在治疗时参考。

1 概述

1.1 分化型甲状腺癌甲状腺癌是一种临床较常见的内分泌恶性肿瘤，约占全身各种恶性肿瘤的1%～2%，该疾病依据组织形态，一般分为4种类型：乳头状癌(PTC)、滤泡状癌(FTC)、髓样癌(MTC)和未分化癌(ATC)。其中PTC最为常见，其分化程度高，但恶性程度相对较低，主要好发颈周淋巴结侵犯。FTC是甲状腺癌中第二常见类型，其分化程度较高，恶性程度高于PTC，可通过血运向远处转移，如转移至肺、骨等部位。MTC和ATC分化程度低，恶性程度高，预后较差。其中PTC与FTC合称为分化型甲状腺癌(DTC)，占全甲状腺癌的90%以上。由于DTC在一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞的功能，如钠碘转运体(NIS)的摄碘能力，分泌甲状腺球蛋白(Tg)的能力，依赖于促甲状腺激素(TSH)生长的方式等，使得DTC在治疗及预后评价中有所依据。虽然DTC生长缓慢，恶性程度低，但如出现远处转移，往往预后会受到严重影响[3]。

1.2 分化型甲状腺癌的治疗目前国际公认的DTC规范化治疗是“手术 +131I 治疗 + TH替代及抑制治疗”，其中手术仍是治疗DTC的首选方法，当前临床工作中应用的手术方式主要有单侧甲状腺叶伴峡部切除术、单侧甲状腺叶伴峡部及对侧腺叶大部切除术、双侧甲状腺次全切除术、全甲状腺切除术。对于低危乳头状癌患者，临床常进行单侧腺叶切除以及双侧腺叶切除，但有研究[4]表明，术后二十年甲癌单侧的复发和转移明显高于双侧，因此低危患者应选择双切除。但由于条件的限制，不少地区的医疗水平无法达到要求，而为患者行双切除术，对于经验不丰富的术者，容易造成喉返神经、喉上神经以及甲状旁腺损伤等严重并发症。DTC术后残留的正常甲状腺组织及分化较好的DTC病灶或转移灶可摄取和浓聚131I，131I衰变时发出的β射线对射程范围内的组织产生电离辐射，抑制和杀灭DTC细胞，达到临床治疗目的。131I治疗包含两个部分：一是清除术后残留的甲状腺组织，简称131I清甲治疗；二是清除手术不能切除的残留病灶及DTC转移灶，简称131I清灶治疗。131I治疗后行TH抑制治疗，可降低复发率，长期随访报告表明：单纯手术复发率为32%；手术+ TH抑制复发率为11%；手术+131I治疗+ TH抑制复发率则为2.7%，可见“手术 +131I 治疗 + TH替代及抑制治疗”是现在DTC治疗的最佳方案。

2 放射性核素应用于DTC术后治疗

2.1131I应用于DTC术后清甲有研究表明，血清中TH含量的升高，会使甲状腺癌患者复发和转移的可能性增加[5]，故临床上常使用131I 对残留甲状腺细胞进行清除，再服用TH替代治疗，从而降低癌症的复发率，还能治疗隐匿的DTC微小病灶，延长患者的生命。并且，术后残留甲状腺组织被131I杀灭后,去除了Tg的正常来源，有利于定期测定血清中Tg含量的变化来评估治疗的效果及病情变化和转移灶的存在[6]。屈伟等人的研究认为首次清甲治疗时间应在甲状腺术后 3 个月内进行，如无禁忌最好在术后1 个月进行，在他们收集的376例患者中，术后到首次清甲时间<3个月，清甲成功率高达86.05% ；时间 >6个月，成功率降为 37.72%，其可能原因是甲状腺癌术后残留的甲状腺组织对外源性碘的刺激比较敏感，故对131I摄取率较高，摄取量大，较容易清除残余甲状腺组织，然而手术后距离甲状腺残余灶131I治疗时间较长( 大于 6 个月以上) 的残余甲状腺组织已修复或出现部分增生，对131I刺激的敏感度减低，所以其残余甲状腺组织的清除效果较差[7]。

2.2131I应用于DTC术后清灶残留的甲状腺组织被131I完全清除以后，会导致血清TSH浓度升高从而使得DTC的转移病灶对碘的摄入能力提高，有利于131I对转移灶的治疗。131I治疗提高了清甲之后的清灶效果，大大降低了患者的复发风险，但是对于局部病灶的清灶效果，目前仍存在争议。有研究显示，131I治疗对于弥漫性肺转移患者来说疗效比较显著，可以提高患者的生存期;而对于骨转移患者，若转移病灶可以吸收131I，治疗效果较好，若转移灶不摄取131I或是广泛、多灶性的骨转移，则没有治疗效果[8]，应考虑其他疗法。

3 放射性核素应用于DTC术后复查

3.1131I显像的应用相关研究[9]发现，在增加的新诊断甲状腺癌中，甲状腺微小乳头状癌占了很大的比例,微小癌并不是早期癌，癌灶的直径小并不能代表其恶性程度低，而且，PTMC具有多灶性的特点，术后病理发现颈侧区淋巴结转移和中央区淋巴结转移的发生率较高[10]，仅靠超声和细针穿刺活检很难准确找到每个癌灶，手术后残留的癌细胞容易导致快速复发。由于DTC在一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞的摄碘能力，故可以通过放射性核素显像来显示小癌灶和转移灶的踪迹，从而指导下一步治疗。临床上在 DTC 行131I治疗后通常要在两个时间段行131I全身显像(131I-WBS)，一是在治疗后的5～7d，以确定是否有甲状腺组织残留、转移灶的部位、数目及摄碘情况，从而对治疗方案进行评价和调整，二是在131I治疗后的4～6个月，以确定“清甲”、“清灶”治疗的疗效评价。因此131I扫描是DTC治疗信息监控的要素[11]。

3.2 SPECT/CT显像的应用131I -WBS在DTC中的应用比较广泛，但在131I -WBS诊断剂量方面，一直存在争论，主要为了明确是否存在顿抑效应，也就是诊断剂量的131I会不会损伤到甲状腺细胞对131I的摄取功能，进而导致DTC术后131I治疗的效果受到影响，在赵海东[12]研究的60例病例中，均没有发生顿抑效应，但不排除低诊断剂量、短时间间隔的影响。虽然有研究[13]提出使用125I 代替131I，但因费用昂贵临床应用受限。99mTcO4-显像剂有半衰期短、易于获取及不产生“抑顿”效应等优点，可应用于DTC 术后残甲的评价[14]。此外，林文华等人的研究[15]表明，WBS 可能出现的良性聚碘灶如生理性、炎性聚碘灶或体外碘污染，与癌细胞摄碘形成的恶性聚碘灶的影像学表现相似，从而难以确定聚碘灶的良恶性，影响对肿瘤的诊断与治疗，这时可以做SPECT/CT 进行鉴别。在林文华所研究的239个聚碘灶中，WBS提示为恶性的有42个，SPECT/CT 断层显像提示为恶性的有91个，它们的差异有统计学意义，最终使治疗法案发生改变，改变率为28.2%；李素平[16]等人的研究数据显示,131I -WBS 提示颈部甲状腺残留的18例患者中，断层显像提示12例为甲状腺组织残留，6例为颈部淋巴结转移，再结合其他人[17]的研究数据可得出的结论是断层显像比平面显像能更准确地区分残留灶和转移灶。与131I -WBS相比SPECT/CT 断层显像可以显示病变部位的形态、大小、摄取程度等；同时，在CT扫描的辅助下，可以对病变部位及其与周围组织之间的关系进行精准定位。根据SPECT/CT结果，可对治疗方案、放射性核素使用剂量等做出调整，提高治疗效果，改善患者预后。

3.3 PET/CT显像的应用尽管大部分DTC具有摄碘的能力，但有研究[18]表明仍有小于20%的DTC不摄取碘或在转移的过程中失分化,这部分患者复查评价Tg升高[19]但WBS阴性。对于这部分患者，可以考虑采用PET/CT显像来进一步诊断。PET/CT显像的原理是：恶性肿瘤细胞为了与正常组织细胞争取资源，以有氧糖酵解的方式供能，并且大量摄取葡萄糖(Warburg效应)。给患者静注葡萄糖的类似物18F-FDG后，肿瘤细胞内会聚集大量的18F-FDG，从而显示肿瘤的部位、形态、大小、数量及肿瘤内葡萄糖代谢的分布[20]。有研究数据表明，当Tg高于正常水平，WBS阴性，18F -FDG 摄取增高时，提示肿瘤恶性程度高，故18F-FDG PET/CT 可以根据其特殊的葡萄糖代谢机制，指导患者个体化治疗及评价[21]。

4 展望

放射性核素可用于DTC术后残留功能灶及转移灶的检出，也可用于DTC术后治疗。对于DTC，放射性核素的应用目前仅次于手术治疗，随着科技的发展，这项技术会更加成熟，疗效更加显著。随着生活水平的提高，医学模式也由简单的生物医学模式转变为生物-心理-社会医学模式，同时人们的健康观念不断提升，患者不仅仅是关注疾病的发生率和死亡率，还越来越关注生命质量[22]。对于一些不愿意手术的患者，放射性碘治疗必然会成为他们的首选。而放射治疗所带来的心理生理健康问题以及放射性核素对周围人群及环境所带来的污染是人们关心并需要着手解决的问题。同时，如何减小放射治疗的不良反应也将是未来放射性核素治疗分化型甲状腺癌研究的一大课题。

总之，最好的治疗一定是个体化的治疗，精准医疗是当前医学发展的主流，明确放射性治疗的最佳适应人群，把握适应症和禁忌症，避免无效治疗，在准确评估病情的基础上确定放射性核素用量和疗程，同时根据情况考虑联合使用促甲状腺激素抑制治疗或分子靶向治疗，在保证疗效的同时最大程度的降低副作用。在医生与患者的共同努力下，相信DTC 患者的临床治疗效果必然会越来越好。