影响溃疡性结肠炎复发因素综述

刘志恒，贾红玲，宋传芳，赵一锦

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院消化内一科，黑龙江 牡丹江 157011)

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)中最常见的类型之一，是一种免疫介导性疾病，以结肠粘膜慢性炎症为特征，通常活动期和缓解期交替出现[1]。现病因尚不清楚[2]。UC在北美和欧洲是常见病，近30年来日本UC发病率亦呈逐步增高趋势。我国目前虽无普通人群的流行病学资料，但近10多年来本病就诊人数逐步增加的趋势非常明显，这表明UC在我国已成为消化系统的常见病。UC 最常发生于青壮年期，根据我国统计资料，发病高峰年龄为20～49岁，男女性别差异不大(男女比约为1.0～1.3∶1)。高复发率是UC的重要临床特征之一。在Dhingra,R的[3]研究中对97名患者，其中59名女性，平均年龄(39.0±11.9)岁，进行了平均(9.0±2.3)个月随访后发现，复发的患者有18名，复发率达18.6%，而复发的平均中位时间为3.5个月。Keshteli等[4]对20名证实达到临床缓解的UC患者进行的随访，发现有7名(35%)患者在随访期间复发。由此可见UC极易复发，而且影响其复发的因素较多，近些年一直是研究热点，本文就饮食与代谢、肠道感染、吸烟与饮酒对UC复发的影响作一综述，阐述其对UC复发的影响及可能的机制，以期对今后研究影响UC复发因素以及减少UC复发给予一定帮助。

1 饮食与代谢

1.1 饮食饮食与UC复发有着密切的关系。首先食物是最常见的肠道粘膜抗原并且可以导致肠道炎症。有研究证实，饮食是影响UC患者症状及复发的一个重要因素，但近期也有研究认为常规量的食物摄入与UC的复发无关。Keshteli等[4]通过一年的前瞻群组性研究发现维持临床缓解的患者与在随访期间复发的患者相比，各种元素及基线水平的食物摄入没有明显差别，甚至家禽肉(红肉)及麦芽糖的摄入可能降低UC的临床复发率，因为麦芽糖作为一种由两单位葡萄糖组成的二糖，是大多数肠道益生菌供能的首选[5]。但是如果大量摄入含蛋白(主要是肉类、蛋奶)、脂肪和高糖食物，UC复发的危险性将大幅度增加。因为肠道细菌对蛋白质中含硫氨基酸进行降解和发酵，产生以硫化氢为主的多种硫化物，既对结肠细胞有直接毒性作用，又间接地改变其蛋白质功能和抗原性。脂肪摄入增加不但引起结肠炎症改变，还可能影响胆固醇的吸收和分泌，高胆固醇形成的高凝状态可使血管痉挛，血管紧张度增加，影响黏膜血供，导致黏膜的损伤。现没有研究提出高糖饮食引起UC复发的具体机制。Spooren等[6]的评论性文章明确提出大量摄入糖和少食蔬菜水果会增加UC的患病风险。同时Racine等[7]表明高糖饮食和过量摄入软饮料，以及蔬菜摄入量少会增加患UC的风险。我国朱玉燕[8]等的研究表明，饮食不当(高脂、刺激性饮食)是溃疡性结肠炎患者复发的主要诱因，有34例(112例患者)系饮食不当造成复发，占比35.05%。但是目前仍需大样本的临床研究来进一步明确不同类别食物对于UC复发的影响。

1.2 代谢组学代谢组学是研究不同生物样本代谢物变化的一门学科，近期应用于IBD相关研究中。有研究发现UC复发患者的基线水平的血清及尿液代谢组学变化与一直处于缓解状态的患者相比有所差异[4]。在一年的前瞻性群组研究中，Hisamatsu等[9]通过测量血浆中19个氨基酸水平发现，患者血浆中组氨酸游离氨基酸水平下降增加了UC复发的风险。由于相关代谢物的检测难度相对较大，目前此方面的研究相对较少，还需随技术发展进一步研究予以证实。

2 肠道感染

近期有报道表明，肠道病原菌能够诱发UC，并和UC的复发有关。相关证据表明，溃疡性结肠炎患者肠道细菌感染、病毒感染与肠道黏膜之间存在异常的免疫反应。一项多中心研究[10]得出，溃疡性结肠炎患者肠道中全梭状杆菌属是常见的，且在UC患者持续的结肠炎症中发挥作用。近些年艰难梭菌感染、肠道菌群失调和巨细胞病毒感染一直是影响UC复发的研究热点。

2.1 艰难梭菌感染艰难梭菌(C.difficile，CDI)是一种革兰阳性的孢子形成的厌氧菌，在正常人的肠道中此菌常被破坏。艰难梭菌产生肠毒素A、B，它们与肠壁上特定的受体结合并进入细胞内引起全身炎症反应，细菌黏附于肠粘膜的能力是由多态基因影响的，主要是TNFRSF14基因。CDI感染使UC病情短期内恶化，可能是由于CDI活化了一种先天性的免疫反应，从而加剧了UC。

2.2 肠道菌群失调我们的正常肠道菌群提供了大量有益的生理功能，例如：产生维生素、新陈代谢的调节、去除病原体以及免疫系统的维护。而饮食是肠道菌群的主要调节者，饮食中缺乏碳水化合物(产生短链脂肪酸的主要物质)和微生物代谢朝着蛋白质水解、发酵的方向转变，这些都会导致潜在毒素和促炎化合物产生例如：胺、氨、苯酚、硫化物，这些化合物与肠道菌群失调及UC发展有着一定关系[11]，由此可见，肠道菌群失调对UC的复发也是有一定影响的。同时CDI患者肠道菌群的多样性也会明显减少，与健康人相比，厚壁菌门和拟杆菌群减少，变形杆菌增加[12]。合并肠道感染者肠道菌群失调也是引起UC复发的一个原因。近些年，一些研究表明通过粪菌移植使UC患者达到了临床缓解状态[13]，进一步印证了这一点。

2.3 巨细胞病毒感染UC伴巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)感染并活化的患者经抗病毒治疗后降低了肠道手术切除率及死亡率。Toshihiro[14]等的研究表明UC伴有CMV感染的患者经治疗达到缓解的时间较CMV阴性患者长，但CMV感染不会导致UC复发及肠道手术切除率的增加。因此CMV感染是否与UC复发有关现存在争议，还需进一步研究予以明确。

3 吸烟与饮酒

3.1 吸烟对UC的影响香烟烟雾中的化学物质主要影响血管的通畅性、血管紧张度、炎症活动性，并具有引起血栓形成的倾向。香烟减少了一氧化氮的形成并降低了内皮依赖性血管舒张功能，导致血管收缩并进入促炎症、促血栓形成状态，吸烟导致的这种血栓形成的倾向会加剧血小板聚集和活化。UC的发病机理可能涉及有局灶性动脉炎引发的血栓的形成，后者导致纤维蛋白沉积、动脉闭塞，以及随后的微梗死或新血管形成。同时血栓性疾病导致下游缺血和活性氧自由基的产生，首先通过诱导型转录因子NF-jB(核因子jB)与DNA 结合使UC恶化。此外氧自由基可能通过超氧阴离子和过氧化氢介导，增加肠道粘膜和血管上皮细胞的渗透性来促使UC复发[15]。大量流行病学调查显示，吸烟对UC的病情严重程度影响较小,甚至部分吸烟患者会出现UC复发率降低的情况。Lunney等[16]的研究中包括557名UC患者，经过6672人年的随访，发现UC患者吸烟人数相对较少(10.2%,P<0.001)。澳大利亚的一项对101名UC患者进行的前瞻性群组研究显示，对所有行功能性回肠袋-直肠吻合手术的患者随访两年后发现不吸烟者较吸烟者更容易诱发囊袋炎，尽管数据没有达到统计学显著性差异(P>0.05)。但与吸烟者相比，随访时每个群组囊袋炎发作平均时间高于3.5年(0.639 vs 0.059,P=0.005,平均发作次数=0～6)。为什么吸烟可能会降低UC的复发率机制现仍不明确，但尼古丁降低了促炎细胞因子的表达如IL-1b和IL-8，增加了抗炎因子，如IL-4，和通过Toll-样受体4依赖性途径调节固有免疫反应[15]。

3.2 饮酒对UC的影响随着欧洲人饮酒量的增加及全球范围内尤其是欧洲国家UC发病率明显增加[17]。在可能引起UC病情加重的危险因素中，饮酒一直是社会文化生活和影响UC病程的因素的一部分。因此一些UC患者为控制症状避免饮酒[18]。尽管饮酒与不同疾病发展如心脏和肝脏问题之间有明确的相关性[15]，但饮酒与UC复发的关系尚不明确。之前有报道称饮不同量的酒对免疫系统会有不同影响，并引起不同器官炎性失衡。因此有人提出饮酒可能在UC中具有病理作用。也有很多关于酒精可能影响肠道的假设理论。在许多研究中也已经提出酒精通过破坏肠壁的完整结构和增加渗出影响肠道的通透性，从而产生UC的标志性特征——肠道细菌-宿主环境被破坏。因此酒精摄入会对不同免疫形式产生影响，包括吞噬细胞和多形核白细胞，慢性酒精摄入会增强促炎细胞因子的表达，尤其是TNF。相反在急性酒精摄入时可出现趋化因子反应和细胞因子受到抑制，它的重要作用之一就是能够调节肠道炎症反应。在UC患者中，酒精摄入改变了UC的病程并使GI症状加重，包括腹痛、反流和腹泻[19]。但是一些研究对酒精摄入对UC的影响提出了不同的意见，Bergmann等[20]的研究报道称在饮酒、既往饮酒、轻和重度饮酒患者中，UC的发病率相同。此外有研究表明饮酒对UC患者具有保护作用，每日饮酒可能会降低发病风险[15]。饮酒对于粪便钙卫蛋白(UC疾病活动的重要临床标志物)的影响也被评估，研究称在UC患者中适度的摄入红酒会减少粪便钙卫蛋白的产生。尽管如此，UC患者饮酒仍是不被提倡的，因为酒精引起肠道渗漏，对于患者病程的长远影响是不利的，并推测能够引发疾病活动。

4 总结

本文详细叙述了饮食与代谢、肠道感染、吸烟与饮酒对UC复发的影响及可能的机制。其中能够明确吸烟与饮酒对UC的复发无影响。而艰难梭菌感染和肠道菌群失调则会使UC病情加重并增加UC的复发率。除此之外目前大部分因素是否会增加UC的复发率尚无明确结论。有研究表明牛奶会增加UC复发率，但近些年一些研究称，常规量的食物包括蛋白质对UC复发无影响，并且适量摄入家禽肉和麦芽糖会降低UC复发，而大量摄入蛋白质、脂肪、高糖食物和肉类(红肉和加工后的肉)才会使UC复发增加。代谢组学对UC复发的影响因技术原因现缺少此方面的研究数据，因此尚无明确结论，今后还需大量此方面的研究加以证实。而巨细胞病毒感染会加重UC病情，但是在巨细胞病毒感染对UC复发的影响方面现无相关研究，因此目前仍无结论。

此外在今后，此方面的研究对技术及实验的设计有了更高的要求，如饮食的研究需设计适量饮食和过量饮食两个方面；代谢组学的研究则需更高的检验技术支持。同时今后对影响溃疡性结肠炎复发因素的研究可将重心放在饮食与代谢组学、巨细胞病毒感染方面。