纳布啡的临床应用进展

张雪薇,王文欣,李 响,李 莉,韩继成

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011)

纳布啡为菲衍生物，它能与μ、κ和δ受体结合。κ受体激活能够产生有效的脊髓水平的镇痛效果，对内脏痛更有效。对μ受体部分拮抗，呼吸抑制和成瘾等不良反应的发生率低。对δ受体活性极弱，不产生烦躁、焦虑感。产后静脉纳布啡镇痛，母乳中纳布啡含量极低，在安全允许范围之内，使其用作产妇的镇痛。纳布啡目前主要应用于术前用药、麻醉诱导、术中用药、术后镇痛、术后寒战治疗、瘙痒治疗和无痛门诊应用等。

1 药理学特性

纳布啡镇痛起效快，静注2～3min，肌肉或者皮下注射不到15min起效，静脉注射后30min达峰作用。镇痛时间持续3～6h。与吗啡镇痛强度相近，芬太尼镇痛效价是纳布啡的100～200倍，纳布啡止痛封顶效应剂量是0.3～0.5mg/kg，相当于0.15～0.25mg/kg吗啡。最大单次推荐剂量：20mg;最大每日推荐剂量：160mg。吗啡用作静脉全麻不得超过1mg/kg，成人中毒剂量为60mg。大剂量芬太尼复合麻醉时麻醉诱导一般20μg/kg静脉注射，维持麻醉芬太尼总用量可达50～100μg/kg。肝脏为纳布啡唯一代谢场所，主要经肠道清除。Tween-PEG(一种葡萄糖醛酸基转移酶)提高纳布啡的口服生物利用度，用于制定纳布啡的口服剂型。

2 临床应用

2.1 全麻手术中的应用超前镇痛是伤害性刺激作用于机体之前给予一个镇痛干预，阻断外周的不良刺激传入中枢，同时可抑制术后剧烈疼痛。纳布啡超前镇痛联合罗哌卡因局部浸润能够减轻术后的切口疼痛及应激反应、改善免疫功能。胸腔镜肺叶切除术中均需采用单肺通气(OLV)，容易引起低氧血症和机体炎症反应的发生。麻醉诱导前静脉注射盐酸纳布啡0.2mg/kg，血清TNF-α和IL-6水平升高，可明显降低患者OLV期间的炎症反应[1]。术前30min 静脉注射盐酸纳布啡0.3mg/kg能有效减少患者术后对PCA的按压次数，提高镇痛质量。纳布啡激动κ受体起到良好的镇痛效果。可用于减轻气管插管的应激反应和围手术期镇痛，副作用最小[2]。经实验发现0.2mg/kg成年人静脉注射纳布啡可用于减弱喉镜和插管的血流动力学反应[3]。有研究得出，在5～12岁儿童扁桃体手术全身麻醉诱导时的有效的剂量为0.25mg/kg[4]。纳布啡比芬太尼预防依托咪酯引起的肌阵挛和疼痛更有效[5]。瑞芬太尼起效迅速，较易满足个体的镇痛要求。但其副作用痛觉过敏常致患者术后不适。纳布啡对μ受体可发挥部分拮抗作用，能有效抑制瑞芬太尼麻醉药物对μ受体激动作用广泛抑制诱导的NMDA受体过度活化及释放大量兴奋性氨基酸从而降低瑞芬太尼诱发的痛觉过敏[6]。

2.2 术后镇痛中的应用纳布啡可产生较舒芬太尼更长的镇痛时程，同时亦可有效减少患者苏醒期躁动及术后不良反应的发生，适用于日间手术术后的疼痛护理。与曲马多相比，术后立即静脉给予单剂量的纳布啡(0.2mg/kg)对于术后镇痛效果更佳[7]。硬膜外术后镇痛时，纳布啡联合布比卡因的术后镇痛效果更佳，患者满意度评分更高[8]。硬膜外吗啡可以很好地控制术后疼痛但容易诱发瘙痒等副作用，硬膜外吗啡联合静脉低剂量纳布啡(5μg/kg·h)镇痛效果更好，降低瘙痒发生率。Gong等人探究了纳布啡用于骨折术后的镇痛及其对循环炎症因子的影响。手术后，他们给观察组患者纳布啡(2mg/kg)静脉镇痛(PCIA)，对照组患者舒芬太尼(2.5μg/kg)，术后镇痛时间持续48h。最终结果显示，观察组镇痛和镇静评分明显优于对照组，白细胞介素-6(IL-6)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白细胞介素-1(IL-1)，高敏CRP(hs-CRP)皮质醇水平，肾上腺素肾上腺素(AD)和去甲肾上腺素(NE)含量明显低于对照组；患者的生活质量和睡眠质量也优于对照组；恶心，呕吐，头晕，嗜睡，尿潴留，皮肤瘙痒和便秘的发生率明显低于对照组[9]。由于产妇的雌激素和孕激素水平升高，且雌、孕激素能够增强κ受体激动剂的镇痛效果。纳布啡对术后宫缩痛的镇痛效果优于舒芬太尼，并发症低于舒芬太尼。研究发现，剖宫产术后镇痛中，应用纳布啡镇痛的产妇镇痛后24h和48h时的泌乳素(PRL)水平均较镇痛开始时显著增高，且随时间延长逐渐升高，高于应用吗啡镇痛的产妇，提示纳布啡在促进泌乳方面优于吗啡。纳布啡用于剖宫产术后PCIA适宜的配制剂量为2.0mg/kg[10]。

2.3 椎管内麻醉中的应用腰麻由于其作用时间较短且容易出现早期术后疼痛，因此需要添加各种佐剂。纳布啡作为布比卡因鞘内注射的佐剂可以改善术中镇痛效果[11]。可显著降低硬外膜阻滞分娩镇痛时布比卡因最低有效浓度。在3mL的0.5%重比重布比卡因中加入0.3mg的纳布啡鞘内注射感觉阻滞的起效时间延迟，术后镇痛时间延长，感觉阻滞时间延长[12]。纳布啡可作为剖宫产术中鞘内注射芬太尼的替代方法。在行剖宫产术的患者鞘内注射10mg 的0.5%重比重布比卡因加0.2mg吗啡中加入0.5mg纳布啡可显着降低术后恶心、呕吐和瘙痒的发生率和严重程度。研究的结果得出硬膜外应用纳布啡是安全的并且有效地减少术后疼痛。没有呼吸抑制，但是可能会导致术后早期镇静[13]。向等比重0.75%罗哌卡因中加入0.4或0.8mg 纳布啡具有加速运动恢复、延长术后镇痛效果和副作用最小的优点[14]。纳布啡激动Kappa受体，对内脏痛独具疗效，可有效缓解宫缩痛，不影响哺乳，安全性高，适用于产科术后镇痛。胎儿娩出后，静脉推注0.1～0.2mg/kg纳布啡，可有效缓解宫缩痛，使产妇处于安静状态。腰麻时应用纳布啡可以预防寒战反应。纳布啡(4mg)和昂丹司琼均有效预防鞘内注射吗啡引起的剖宫产瘙痒，纳布啡不会在母乳中排出因而优于昂丹司琼[15]。

2.4 在神经阻滞中应用纳布啡加入到利多卡因减轻静脉区域麻醉(IVRA)单侧手外伤手术后早期止血带和术后的疼痛[16]。在超声引导的锁骨上神经阻滞中，纳布啡作为0.25%左旋布比卡因的佐剂延长感觉阻滞和运动阻滞持续时间(RCT)[17]。胸椎旁阻滞(PVB)越来越多地被用作乳房切除术后疼痛缓解，加入10mg纳布啡作为PVB中布比卡因局部麻醉剂的佐剂可改善阻滞质量并降低了术后镇痛。广泛用于癌症疼痛治疗的阿片类镇痛药如吗啡和芬太尼可增强乳腺癌细胞的干细胞样特征和上皮-间质转化(EMT)，相反纳布啡通过AKT-NFκB信号传导途径抑制乳腺癌干细胞样特性和EMT使其在乳腺癌治疗方面有效[18]。

2.5 在无痛门诊中的应用宫腔镜牵拉宫颈、膨胀宫腔所引起的疼痛是使患者无法耐受的。单一把丙泊酚作为宫腔镜手术常用的静脉镇静药镇痛效果不满足诊疗操作需要，常与其他镇痛药物联用。初阳等人在研究拟探讨不同剂量纳布啡联合丙泊酚对宫腔镜手术患者麻醉和镇痛效果的影响中指出0.10mg/kg的纳布啡联合丙泊酚用于宫腔镜手术既能达到良好的麻醉和镇痛效果，又具有较高的安全性[19]。0.128mg/kg的纳布啡作为术中和术后镇痛用于门诊人工流产，效果更好且眩晕术后发病率低于舒芬太尼。在结肠镜检查的患者中，纳布啡建议剂量范围为0.1～0.2mg/kg。呼吸抑制和呼吸暂停的风险降低使纳布啡适用于有呼吸系统疾病患者。[20]

3 结论

纳布啡是新型阿片受体激动-拮抗型镇痛药，其应用范围广泛、效果良好且不良反应少，用于缓解各种原因引起的轻到中度疼痛。产后静脉注射纳布啡，母乳中药物含量极微，且可促进泌乳,FAD孕妇用药标准中唯一的“B类”阿片镇痛药。作为κ受体激动剂，对内脏痛特别有效。可拮抗μ受体，呼吸抑制发生率低适用于有呼系统疾病的患者。恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应少。对于单用纳布啡无法实现充分镇痛者须考虑和其他镇痛药联合使用或者更换其他阿片类药物。临床应用中需考虑其封顶效应，需对纳布啡镇痛强度、血流动力学反应、对炎症反应的影响等诸多方面进行进一步研究。