特发性肺纤维化的药物治疗研究进展

吴珊珊，王 月，张 丽

(1.牡丹江医学院研究生院；2.牡丹江医学院附属红旗医院呼吸内科，黑龙江 牡丹江 157011)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱导致肺间质纤维化为主要特点，具有一定的进行性及不可逆性[1-2]。其发病机制不明，治疗有限，预后不良，确诊后中位生存期仅2～5年，死亡率高，是呼吸系统的难治性疾病之一[3]。随着对IPF发病机制及基因治疗的进一步探究，其治疗方法更加多元化。

1 抗炎药物

1.1 糖皮质激素及免疫抑制剂在治疗IPF方面，过去使用较多的方法是应用糖皮质激素，它具有一定的抗炎、抗纤维化作用，但是大剂量应用糖皮质激素会导致全身免疫功能低下、骨质疏松、感染等并发症。目前已不建议单独应用糖皮质激素治疗。IPF的传统治疗手段为糖皮质激素联合免疫抑制剂，主要是糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤，可抑制肺纤维化的免疫炎性反应，但只对10%～30%的IPF患者有一定的疗效[4]。随着深入研究，该联合治疗方案逐渐被否定。此外，2012年Raghu G等[5]证实糖皮质激素+N-乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤的联合疗法可能会导致患者更多的住院次数、更明显的不良反应和更高的病死率，目前IPF最新指南不推荐应用此法治疗[6]。但要全面评估患者病情，进行个体化用药，不能完全否认该方法。

1.2 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素具有很多的作用，一是具有抗感染性，二是能对人体免疫进行调节。使用红霉素治疗IPF，能减轻炎症反应，使肺纤维化进程得到明显延缓[7]。

2 抗氧化剂

肺纤维化的病因之一是肺组织中氧化/抗氧化过程的失衡。IPF病人的肺部脂质过氧化物增多，还原型谷胱甘肽(reduction of glutathione，GSH)含量显著减少。GSH对人体非常重要，可起到抗氧化和清除活性氧自由基的作用，调节氧化所致的细胞损伤过程。GSH的前体是一种叫做N-乙酰半胱氨酸的物质，能够抑制成纤维细胞的增生。在IPF治疗过程中，应用高剂量N-乙酰半胱氨酸比单独进行抗炎治疗效果更好[8]，将用药剂量控制在每次1.8g时，患者的肺活量及一氧化碳弥散量的下降速度会明显减缓。但是该研究的权威性有限，此法的治疗效果需要临床上的进一步验证[9]。

3 抗纤维化治疗

3.1 秋水仙碱秋水仙碱的安全性及患者的耐受性较好，可以长期服用[10]。秋水仙碱对胶原纤维的分泌起抑制作用，明显减少肺部胶原蛋白的沉积量。肺内纤维连接蛋白及纤维层粘连蛋白参与了IPF的肺纤维化过程，秋水仙碱通过减少上述两种蛋白的含量，达到抗纤维化的目的。

3.2 尼达尼布(nintedanib)作为一种细胞内多重酪氨酸激酶抑制剂，尼达尼布于2017年9月在中国获批上市，给IPF患者带来了希望。该药最初用于癌症的治疗，后发现其具有良好的抗纤维化作用[11]。尼达尼布可抑制血小板衍生因子、纤维细胞生长因子以及血管内皮生长因子的受体，可有效降低肺部相关组织的血管密度，对IPF具有明显的改善作用[12]。药物治疗剂量为150mg/次，倘若患者无法耐受，剂量可降至100mg/次，或终止给药[13]。2018ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺间质纤维化指南推荐临床医生使用该药治疗IPF。

3.3 吡非尼酮(PD)研究表明，作为一种新型、口服的抗纤维化小分子药物，吡非尼酮可调节TGF-β、CTGF、PDGF、TNF-α等因子，影响胶原的合成及沉积，能减缓细胞外基质的的增殖，并起到抗炎、抗氧化、抗纤维化等作用[14]。一项日本的临床实验表明，使用PD的观察组患者半年后的肺活量得到明显改善，6分钟步行实验中的氧饱和度也得到明显提高[15]。对于晚期IPF患者，吡非尼酮起到稳定病情的作用，其不良反应较小，故有较好的依从性，目前IPF最新指南建议临床医生应用该药进行治疗[16]。

3.4 抗蛋白酶制剂研究表明，肺纤维化与肺组织损伤及其修复过程紧密相关。肺间质的多种蛋白酶参与了纤维化过程，其中基质金属蛋白酶不仅涉及肺组织的破坏和修复，也影响生长因子的释放。在该阶段，金属蛋白酶组织抑制因子的含量增多，减少了细胞外基质的降解。使用抗蛋白酶抑制剂能够破坏这些酶的活性，从而有效地抑制肺纤维化的过程。例如，白细胞弹性蛋白酶抑制剂ONO.5046.Na可以有效地改善因博来霉素所致的急性肺损伤，改善IPF的症状[17]。

3.5 内皮细胞受体拮抗剂在内皮素的作用下，血管的收缩程度加大，纤维的增生速度加快，并可促使上皮细胞异化为肌纤维细胞[18]。波生坦属于一种双重内皮素受体A和B的拮抗剂，可抑制内皮素的生物学功能，对肺动脉高压及IPF具有一定的治疗作用，对IPF本身的治疗效果还有待进一步验证[19]。

4 抗细胞因子治疗

4.1 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)IPF患者肺组织中常伴有炎症因子的表达增高。依那西普是一种人源肿瘤坏死因子(TNF-α)拮抗剂，它作为炎症因子的靶点，可以阻断TNF-α通路引起的细胞外基质的沉积过程，明显减少肺纤维化的形成[20]。

4.2 干扰素-γ(INF-γ)INF-γ属于多肽分子家族。临床证实，CD4+T细胞及CD8+T细胞均能分泌INF-γ。对正常组织结构进行修复，Th1因子发挥作用。发生肺纤维化的原因，则归咎于Th2因子发挥作用。IPF重要的发病机制是这两个细胞因子之间失衡。若减少Th2细胞因子，增加Th1细胞因子，逆转这种失衡状态，可阻止IPF的病情进展[21]。INF-γ作为一种Th1细胞因子，可调节成纤维细胞及巨噬细胞的功能，抑制成纤维细胞增殖及胶原合成。Antoniou开展了一项多中心随机对照试验，实验组于每周皮下注射INF-γ1b3次，对照组给予秋水仙碱治疗，两年后采用StGeorge调查表评估两组患者的临床疗效，结果表明INF-γ在改善患者肺功能和生活质量方面的作用更加显著。相关研究证实，INF-γ1b还可降低IPF患者的死亡率[22]。

4.3 CXC族趋化因子相关研究表明，在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，趋化因子起到抗炎及促使血管生成的作用[23]，可用来治疗IPF。CXC族趋化因子的配体包括CXCL1-3及CXCL5-8，结合不同的CXCR2受体，对血管内皮细胞发挥效应，以不同的方式调节血管重塑。

5 抗凝治疗

相关报道表明，IPF患者的肺组织中存在炎症，微血管已经受损，并形成微血栓。高凝状态加速肺纤维化进程，低分子肝素钠等抗凝制剂可促进组织型纤溶酶原激活剂的释放，激活纤溶酶原转变为纤溶酶，降解血栓，使血管再通。纤溶酶不但可以直接降解纤维蛋白，还能激活基质金属蛋白酶，降解细胞外基质，从而改善肺的纤维化。相关研究表明，使用低分子肝素钠可显著提高患者的血氧分压、肺活量及肺部弥散功能[24]。

6 展望

当前尚未探明IPF的发病机制，新观点有血管新生机制及免疫失衡[25]，希望未来有新的突破。目前正在研究的IPF的治疗药物中，处于I、II期的有10余种，包括FG-3019、tralokinumab、simtuzumab、SAR156597、TD139及STX-100等[26]。最近几年，多种细胞因子的治疗方案已然成为了一种新的研究热潮。使用细胞因子治疗IPF，因其靶向定位作用，具有快速减轻病情的优点。但是，IPF的治疗依然是一道医学难题，临床上需针对患者病情行个体化治疗，终末期除了肺移植外，无法从根本上治愈，早发现早诊断早治疗，可有效改善患者的生活质量，延长患者的生命。新生药物的有效性结果令人兴奋，但是IPF治疗药物的研发领域仍需秉持着审慎乐观的态度不断前行，相信我们终将找到明确的治疗靶点，攻克这一人类顽疾。