PCNA在恶性肿瘤中的研究进展

李红玉，陈硕然，戴 安，孙兆义

(1.牡丹江医学院附属红旗医院眼三科，黑龙江 牡丹江 157011；2.西双版纳州人民医院，云南 西双版纳 666100)

PCNA是一种环绕着脱氧核糖核苷酸的环状蛋白质，它在脱氧核糖核苷酸复制、细胞分裂和增殖中起着重要作用，PCNA的表达可以作为细胞增殖状态的指标，而细胞增殖是恶性肿瘤生物侵袭性的重要指标之一。失调性增生可能是决定各种恶性肿瘤潜在预后的一个重要变化。PCNA结构的改变可能有助于癌细胞中的DNA损伤积累，本人就PCNA在肿瘤中的重要性及其参与肿瘤多个致病过程进行综述。

1 PCNA概况

PCNA是一种在真核生物中，分子质量为36KU的酸性核蛋白质，是一种环状同源三聚体，作为DNA聚合酶δ的辅助蛋白，在DNA的复制过程中起协调作用。PCNA作为一种细胞周期相关蛋白，在细胞周期的G0期几乎不表达，但在G1期开始增加，在S期达到峰值，在G2-M期下降。同时，PCNA作为功能转换因子，通过不同调节控制方式与多种细胞因子相互作用，参与了染色质重构、DNA损伤修复、凋亡、姐妹染色单体内聚和等许多重要的细胞事件[1-2]。它还参与了肿瘤的发生过程，在一些肿瘤中表达失调。另外，作为细胞增殖的指标，PCNA与肿瘤等的细胞增殖性疾病的发生和发展存在相关性。因此，PCNA可作为细胞增殖的良好指标，并用于评估侵袭性病变。

2 PCNA与肿瘤相关疾病的研究

2.1 PCNA与胃癌胃癌是一种进展迅速的常见消化系统恶性肿瘤。它的发生和发展是一个非常复杂的过程，涉及多种癌基因和抑癌基因的失调。目前，随着正常胃粘膜向胃癌的逐渐演变，恶性程度增加，在此过程中，恶性细胞的增殖率明显高于正常组织的增殖率[3-5]。有研究表明p53与胃癌的进展有关，而PCNA是p53的下游调节靶点，这表明PCNA的表达与胃癌的进展有关[6-8]。胃癌的发生和发展与胃上皮增生相关，恶性细胞增殖也使进入细胞周期的细胞数量显著增加。在G1和S期，大量的PCNA被表达。因此，研究人员发现随着组织的恶性程度的增加，PCNA表达逐渐增加[9-12]。研究者发现，随着正常胃粘膜向胃癌转移，PCNA标记指数逐渐升高，而上皮钙粘蛋白标记指数逐渐降低，两者之间呈负相关[13]。钙粘蛋白被称为肿瘤抑制因子，它可以削弱肿瘤细胞之间的联系，促进癌细胞活性和侵袭。两种指标的检测有助于评估肿瘤增殖和转移活性。而且，这两个指标的联合应用可以提高胃癌患者预后评估的准确性。

2.2 PCNA与非小细胞肺癌(NSCLC)每年全球约有数百万人死于肺癌。而几乎占所有肺癌病例的80%是NSCLC。尽管在治疗NSCLC方面已经取得了一些进展，但近几十年来，这种疾病的预后几乎没有发生变化。因此，除了新的治疗方法和更好的早期分层生物标志物外，还需要加强对NSCLC的了解。PCNA参与肿瘤发生的发展，在某些肿瘤中表达失调。最近，Wang等人[14]报道，肿瘤抑制因子miR-363-3p通过下调肺腺癌中PCNA的表达抑制肿瘤生长，提示PCNA可能在NSCLC进展中起不利作用。而且有研究表明[15]，PCNA在NSCLC组织和细胞中表达升高，可与STAT3结合，增加其表达和磷酸化。PCNA表达与NSCLC的TNM分级、淋巴转移发生率及预后不良呈正相关。PCNA过表达促进肺癌细胞增殖、克隆形成和肿瘤发生，抑制细胞凋亡。当PCNA上调后，STAT3降解速度明显减慢，其泛素化程度降低，这些结果表明，PCNA激活了STAT3的信号通路，促进了NSCLC的发展。这些发现为非小细胞肺癌的治疗提供了一个潜在的新策略。

2.3 PCNA与卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)KSHV是一种人类致癌基因γ疱疹病毒，因其与人类癌症的因果关系而闻名，宿主细胞的KSHV感染主要是潜伏性的，病毒在增殖细胞中建立其基因组的终生持久性，这有助于肿瘤的发生。KSHV利用多种病毒和细胞因子在宿主细胞中永久存在。一个不可缺少的病毒因子是延迟相关核抗原(LANA)，它是少数几种在潜伏期表达的病毒蛋白之一。最近发现，PCNA通过LANA加载到KSHV TR区域，这是病毒DNA复制的限速步骤[16]。LANA招募PCNA加载到KSHV潜在复制源上，可以提高病毒复制的效率和持久性。虽然LANA不直接与PCNA相互作用，但这种抗原通过多个适配器(如复制因子RFC和细胞有丝分裂激酶Bub1)招募PCNA，以协助病毒在潜伏期的复制和持续。Myc下游调控基因1(NDGR1)是一种多功能蛋白，参与肿瘤发生、分化、应激反应、免疫等。有研究者发现[17]NDRG1与PCNA直接相互作用，NDRG1也与LANA和PCNA形成复合物，介导LANA将PCNA招募到KSHV TR上，从而促进卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)的复制和持久性。

2.4 PCNA与肝细胞癌(HCC)肝细胞癌(HCC)是一种临床常见的肿瘤，以慢性肝功能障碍和肝衰竭为特征。HCC的致病因素与肝炎感染、毒素暴露(如黄曲霉毒素、酒精)密切相关。从流行病学上讲，绝大多数HCC发生在亚洲，因为乙肝病毒的感染非常普遍。一旦发生表观遗传学的改变和突变，HCC就会发展和改变细胞信号，最终导致凋亡抗性和不受控制的增殖。长期临床结果表明，肝切除仍然被认为是肝细胞癌(HCC)的首选和最有效的“治疗性”治疗方法，尤其是对孤立的大HCC。然而，由于肿瘤复发和转移的高发生率，HCC的总体预后仍远不令人满意，因此，进一步研究HCC转移的分子机制和研究新的HCC预后生物标志物具有重要意义。有研究通过蛋白质印迹结果显示[18]，与癌旁样品相比，PCNA蛋白在HCC癌样品中的表达强度显著增加，而且PCNA表达与甲胎蛋白、白蛋白、肿瘤数目、临床分级、血管侵犯和TNM分期之间存在显著相关性，表明PCNA表达对HCC的发展具有一定意义。此结果对HCC的早期诊断很重要。

3 展望

总的来说，由于PCNA在细胞增殖中的重要作用，人们对PCNA在癌症中的作用产生了极大的兴趣，PCNA抑制被认为是一种有价值的抗癌策略[19]。Lv[20]等人进行的一项系统性综述表明，PCNA表达与5年生存率低、疾病进展期和较高WHO评分显著相关，它可能作为一种有用的预后和诊断生物标志物，或包括宫颈癌和胶质瘤在内的各种癌症中的有效治疗靶点。因此，它为开发新的癌症治疗药物提供了重要参考。