子宫颈腺样基底细胞癌4例临床病理分析

张冬梅，赵 芳，魏建国，郑 珍，冯卫中，梁文清

子宫颈腺样基底细胞癌(adenoid basal carcinoma, ABC)是一种罕见的上皮性肿瘤，占所有子宫颈恶性肿瘤不足1%[1]。好发于绝经后女性。该肿瘤由基底样细胞组成，类似于皮肤的基底细胞癌。单纯的ABC通常无临床症状且预后良好。因此一些作者建议用“腺样基底细胞上皮瘤”来代替ABC和腺样基底细胞增生(adenoid basal hyperplasia, ABH)，认为该术语能更好地描述这些特殊病变的临床病理学特征及良好的预后，并减少不必要的侵袭性治疗的可能性。本文现报道4例子宫颈ABC，探讨其临床病理学特征、免疫表型等，旨在提高对该肿瘤的认识。

1 材料与方法

1.1 一般资料收集2017年10月～2019年9月浙江省绍兴市人民医院诊治的4例子宫颈ABC。临床信息、影像学资料以及病理资料来自电子病历系统记录，随访资料来自电子病历系统记录及与临床医师或患者的电话沟通。以患者手术后第1天为随访起始点，随访截止日期为2019年12月底。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，行HE染色，镜下观察。免疫组化染色采用EnVision两步法。所用抗体包括p16、Ki-67、CK、EMA、CD117、p63、CK(34βE12)、p53、CK5/6、p40等。所有试剂均购自北京中杉金桥公司。

1.3 结果判读CK、CK(34βE12)、CK5/6阳性为胞质着棕黄色，p63、p53、p40、Ki-67阳性为胞核着棕黄色，CD117阳性为胞质和(或)胞膜着棕黄色，p16阳性为胞核和胞质着棕黄色。无阳性染色定义为阴性，阳性细胞百分比≤50%定义为局灶阳性，阳性细胞百分比>50%定义为弥漫阳性。癌巢浸润深度测量方法为距离最近的鳞状上皮基膜至肿瘤最深处。

2 结果

2.1 临床特征(1)患者年龄52～67岁，平均61.5岁，中位年龄65.5岁。(2)临床症状：例1因反复心悸入院，入院期间行妇科检查发现子宫颈病变。例2～4均因行子宫颈癌前筛查时发现子宫颈病变。例1～3均无阴道出血或排液。例4绝经后出现接触性出血，出血量渐增多。妇科检查时4例均未发现明显子宫颈病变。(3)术前HPV检测：4例均有HPV感染，例1及例4均为HPV16阳性，例2为HPV16及HPV12阳性，例3为HPV16及HPV18阳性。(4)术前TCT检测：例2～4均行TCT检查，除例3未发现异常外，其余2例均查见高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesions, HSIL)。(5)手术方式：4例患者在行LEEP术或子宫颈锥切术后均行子宫切除术+双侧附件切除术。例4还接受了双侧盆腔淋巴结清扫。本组4例患者的临床病理特征见表1。

表1 4例子宫颈腺样基底细胞癌的临床病理资料

2.2 病理检查眼观：例1～3子宫颈大体上无明显改变。例4子宫颈近颈管处局灶质地较硬，大小3.0 cm×1.6 cm×0.8 cm。镜检：4例被覆子宫颈鳞状上皮均表现为HSIL并累及腺体。上皮下间质内可见离散的肿瘤细胞巢。镜下ABC最大径0.1～1.5 cm，浸润深度0.3～0.6 cm，其中2例因表面黏膜上皮缺失，无法获得精确的浸润深度。瘤巢外周细胞呈明显的栅栏状排列，周围间质缺乏纤维增生性反应。肿瘤细胞呈均匀的圆形～卵圆形，胞质稀少，细胞核深染、异型性小，核分裂少见，核仁不明显。部分肿瘤细胞巢呈腺样结构(图1)，局灶囊性扩张，中央囊性腔隙内可见坏死碎屑(图2)。瘤巢有不同程度的鳞状细胞分化，巢内鳞状细胞有轻至中度非典型性(图3)。例4还可见浸润性非角化性鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)。此癌性成分异型性更加明显，核分裂多见，并呈浸润性生长，癌巢周围可见促纤维结缔组织增生(图4)。

图1 肿瘤细胞巢呈腺样结构，外周细胞呈明显的栅栏状排列。肿瘤细胞呈均匀的圆形至卵圆形，胞质稀少，细胞核深染、异型性小，核分裂少见，核仁不明显 图2 瘤细胞巢囊性扩张，中央囊性腔隙内可见坏死碎屑 图3 肿瘤中央呈鳞状上皮化生 图4 浸润性非角化性鳞状细胞癌，肿瘤细胞具有更大的核异型性，核分裂多见，并呈浸润性生长，癌巢周围可见促纤维结缔组织增生 图5 腺样基底细胞癌中腺样分化区域p63染色缺失。腺腔细胞(p63阴性)和周围基底样区域(p63阳性)之间染色存在明显区别，EnVision两步法 图6 p63在鳞状细胞癌中呈强阳性，EnVision两步法 图7 p16在腺样基底细胞癌基底样及腺样区域均呈弥漫强阳性，EnVision两步法 图8 p16在鳞状细胞癌区域均呈弥漫强阳性，EnVision两步法

2.3 免疫表型p63在ABC中高表达，部分区域成熟鳞状细胞巢染色减弱，局灶腺样分化区域染色缺失。后者腺腔细胞(p63阴性)和外周基底样区域(p63阳性)之间染色存在明显区别(图5)。p63在SCC中也呈弥漫强阳性(图6)。p16在ABC基底样及腺样区域(图7)以及SCC区域(图8)均呈弥漫强阳性。Ki-67增殖指数根据不同的ABC形态学区域而变化。HSIL的Ki-67增殖指数较高(热点区域肿瘤细胞增殖指数60%～80%)。基底样细胞Ki-67增殖指数显著降低(10%～30%)，腺样分化区域Ki-67增殖指数更低。在SCC中，Ki-67染色在所有肿瘤区域的强度不均匀(30%～60%)，但指数明显高于ABC区域。此外，ABC及SCC中CK(34βE12)、CK5/6及p40均阳性，CD117阴性，1例p53阳性。

2.4 病理诊断例1～3在LEEP术切除标本或锥切标本中诊断为HSIL累及腺体，合并ABC，切缘阴性。随后的子宫切除标本中未见肿瘤残留。例4在子宫切除标本中诊断为非角化型SCC，部分呈ABC结构，双侧盆腔淋巴结未见癌转移。

2.5 预后4例患者随访3～24个月，平均13个月，随访期间预后均良好。

3 讨论

子宫颈ABC是由Baggish和Woodruff[2]于1966年首次提出的一种具有独特临床病理特征且预后良好的肿瘤实体。多见于老年女性，但也有发生于年轻妇女的报道[3-6]。这些患者通常无特殊临床表现，多由于细胞学异常而就诊。该肿瘤与高危型HPV感染有关，尤其是HPV16型。与文献报道一致，本组病例均为老年女性，HPV16均阳性，2例还合并HPV12、HPV18感染，TCT检查3例中2例为HSIL。

子宫颈ABC大体上通常无明显变化。镜下大部分病例合并HSIL。ABC主要是由排列成小叶状结构的小基底样细胞巢组成，浸润表浅子宫颈间质。瘤细胞核圆形至卵圆形，胞质稀少。巢周细胞呈栅栏状排列，中央可为明显成熟的鳞状细胞分化，局灶可呈腺样分化。巢内可形成含有坏死碎屑的中央囊性腔隙，有时病变明显囊性扩张，出现类似腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)的筛状结构。瘤巢周围间质无纤维增生性反应，可出现间质水肿或疏松及少量淋巴浆细胞浸润。Kuroda等[7]发现肿瘤间质中CD34阳性和CD31阴性的间质细胞即成纤维细胞数量少于正常子宫颈间质，因此认为ABC中CD34阳性成纤维细胞的减少可能为肿瘤浸润的早期间质反应。ABC细胞巢无坏死、神经周围浸润、淋巴血管浸润[1]。ABC可与其它肿瘤混合存在，最常见的是SCC，其次为ACC、小细胞神经内分泌癌或癌肉瘤[8]。免疫组化标记p16呈弥漫阳性。p63在周围基底细胞染色较强，而成熟鳞状细胞巢及腺样分化灶中染色减弱或缺失。CK5/6在基底细胞中呈强阳性。p53在ABC中可呈阳性，支持病变的肿瘤性质。本组中3例为单纯ABC，1例伴有浸润性非角化型SCC。与文献报道类似，肿瘤细胞p16、p63、CK5/6、p40等均呈阳性。

目前对子宫颈ABC的分类仍存在争议。在WHO(2014)子宫颈肿瘤分类中，建议只有评价整个肿瘤均为单纯低级别肿瘤时才称为ABC，任何亚型的浸润性癌与ABC共存时均应诊断为“混合型癌”。按照此标准，本组例4应诊断为混合型癌。

ABC主要与以下肿瘤相鉴别：(1)ACC：该肿瘤很少发生于女性生殖器官，如果发生，主要在子宫颈、前庭腺和子宫内膜。常见症状为绝经后出血，在盆腔检查中可见明显肿块。组织学上，细胞多形性、核分裂和间质反应增加，可见肿瘤性坏死、神经周围和淋巴血管浸润和转移[9]。免疫组化标记CD117、IV型胶原和层粘连蛋白强阳性，而在ABC中均阴性。(2)基底样鳞状细胞癌(basaloid squamous cell carcinoma, BSCC)：属于高级别浸润性肿瘤，细胞异形性明显，核分裂易见。常见“地图样”或“粉刺样”坏死[10]。肿瘤细胞CK7[11]、CK17[12]呈弥漫强阳性，而在ABC中一般呈阴性。BSCC的Ki-67增殖指数明显高于ABC。(3)ABH：多表现为基底细胞出芽样增生，一般位置表浅且与被覆上皮相连。鉴别ABH和ABC最可靠的形态学参数是病变的深度及大小，前者浸润深度一般小于1 mm[12]。此外，鳞状细胞分化在ABH中罕见，而在ABC中为常见表现。ABH通常无HPV感染，p16一般阴性或呈斑片状胞质染色。

子宫颈ABC的组织学起源尚不清楚，目前普遍认为肿瘤由子宫颈上皮的多能储备细胞发展而来，故可表现为鳞状或腺样分化。关于混合型癌中ABC与其它分化类型的肿瘤之间的关系目前尚不清楚。Shi等[13]的实验结果提示，ABC与SCC组成的混合型癌很可能是伴鳞状细胞分化的ABC的单克隆起源，而非碰撞瘤。具有ABC样特征的SCC中的ABC样成分可能是SCC成分的前体。

单纯ABC或仅合并CIN者预后良好。在混合型癌中，预后主要取决于相关恶性肿瘤的组织学类型、临床分期及其他临床参数。治疗方法包括子宫颈锥切、LEEP切除、子宫切除等。

综上，子宫颈ABC罕见，形态学具有一定的迷惑性，存在漏诊或误诊的风险。ABC常合并子宫颈鳞状上皮内病变，偶尔可合并其他类型的肿瘤，故应保证充分的取材，排除有无合并其他更具侵袭性的肿瘤亚型。