网织红细胞血红蛋白含量对维持性血液透析患者贫血治疗的指导意义

徐冷楠 陈献广 李传保 孙颖 刘昕 毛永辉

100730 北京，北京医院国家老年医学中心中国医学科学院老年医学研究院肾内科(徐冷楠，陈献广，孙颖，刘昕，毛永辉)；检验科(李传保)

中国慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患病率约为成年人群的10.8%，非透析患者50%以上合并贫血[1]，CKD 5期的患者贫血可达90%以上。研究发现贫血是CKD患者发生心血管事件的独立危险因素。血红蛋白(hemoglobin，Hb)每增加10 g/L，发生心血管事件的相对危险度下降约17%。因此，重视贫血的诊断和治疗，对降低心血管并发症及病死率均有重要意义。而维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者Hb达标率并不理想，仅35.2%患者Hb值达标(110～120 g/L)[2]，Hb未达标将增加MHD患者心脑血管死亡及全因死亡风险。

肾性贫血治疗有效率不仅与患者体内红细胞生成素(erythropoietin，EPO)水平有关，而且和机体铁状况有关[3-4]。中国《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2018修订版)》[5]对铁状态的评价指标，描述了血清铁蛋白(serum ferritin，SF)和转铁蛋白饱和度(transferrin saturation，TSAT)的局限性，建议可用网织红细胞血红蛋白含量(reticulocyte hemoglobin content，CHr)作为血液透析患者铁状态的评价指标(目标值>29 pg)。网织红细胞血红蛋白含量(reticulocyte hemoglobin content，CHr)能及时反映骨髓的造血功能，反映3～4 d前的铁储存状态，连续监测还可以对治疗的临床效果进行评估。本研究将探讨我血液净化中心贫血的管理现状及CHr在治疗中的指导作用。

资料与方法

一、研究对象

选择2019年10月1日至2020年1月31日于北京医院血液净化中心行血液透析的患者。入选标准：(1)18岁≤年龄<85岁；(2)透析时间≥3个月；(3)每周透析3次，每次4 h。排除标准：(1)血液系统疾病、出血性疾病、凝血障碍、溶血等其他导致贫血的情况；(2)EPO抵抗；(3)静脉铁剂过敏。本研究已通过北京医院伦理委员会批准(编号：2014BJYYEC-058-01)。

二、研究方法

收集所有入组患者人口学资料并留取透析前静脉血行相关实验室检查，指标包括年龄、性别、EPO和铁剂初始使用及变化情况，血常规(包括Hb和CHr)使用Sysmex XN-9000全自动血液体液分析仪监测，生化指标(包括血清铁)使用日本奥林巴斯公司AU5400型全自动生化分析仪监测，免疫指标(包括SF、TSAT)使用雅培i4000化学发光免疫分析仪监测。

三、统计学方法

数据分析应用统计学软件IBM SPSS Statistics 22。计量资料用Mean±SD表示。对于血清铁、SF、TSAT、CHr等连续资料，满足正态分布的数据采用ANOVA方差分析，否则考虑非参数检验。相关分析采用 Pearson分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基本人口学资料及血红蛋白水平现状

共入选148例，其中男85例(57.43%)，女63例(42.57%)。入选患者年龄范围25～85岁，年龄(64.19±12.78)岁，男性年龄(61.73±13.44)岁，女性年龄(67.48±11.13)岁，入选患者的血红蛋白管理现状如表1。

表1 148例血液透析患者血红蛋白水平现状

二、基线水平的血红蛋白及各项铁指标

根据KDOQI 2007年贫血指南[6]以及英国国立健康与临床优化研究所指南[7]，对MHD贫血患者，铁剂治疗的目标值控制在200 μg/L≤SF≤500 μg/L，20%≤TSAT≤50%，CHr > 29 pg。由表2可见，无论Hb是否达标，我中心的各项铁指标，包括SF、TSAT、CHr均在目标范围内。

全体患者的SF与CHr无相关性(r=0.118，P=0.156)，但SF与C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)显著相关(r=0.175，P=0.037)，而CHr未表现出与CRP的相关性(P=0.054)。考虑SF受炎症影响较大，在除外了CRP升高的患者后，对剩余116例患者分析，SF与CHr明显相关(r=0.272，P=0.004)。

三、CHr对EPO及铁剂应用的指导意义

依据KDOQI 2007年贫血指南[6]，根据Hb水平进行了EPO的调整。由表3可见，对于Hb<110 g/L的患者，即使调整EPO用量，Hb达标率也不理想；对于Hb已经达标的患者，EPO的应用很容易造成Hb的升高；Hb已达标患者，也仅有75%在3个月后持续达标，1/4患者会因为经验性调整EPO用量使原本达标的Hb增高或降低；而对Hb已经>120 g/L的患者而言，很难通过调整EPO用量使Hb下降。

表2 148例血液透析患者基线水平血红蛋白及各项铁指标

表3 EPO调整后血红蛋白的变化

动态监测CHr后我们发现，对于3个月内CHr均≤29 pg的患者(14例)，铁剂使用均未调整，其中5例Hb<100 g/L，这5例中有4例EPO加量，但无一例Hb达标；3个月后CHr由低水平增加至正常范围的15例患者中，铁剂均进行了不同程度的增加(静脉铁剂或口服铁剂)，其中3例Hb<100 g/L，在未增加EPO的情况下，2例Hb达标；对于3个月后CHr反而由正常降低的18例患者，3例Hb<100 g/L，均未调整铁剂，未调整EPO，3例Hb仍未达标。(表4)

表4 144例血液透析患者3个月内CHr的动态变化、铁剂使用情况及血红蛋白变化

讨 论

随着肾脏功能受损，贫血的发生率逐渐升高、程度逐渐加重。肾性贫血的治疗成为医疗中棘手的问题。各国先后出台指南，用于贫血的管理。美国KDOQI[6]指南认为Hb的靶目标值应在110～120 g/L，不超过130 g/L。不同指南在不同程度上同意了这一靶目标值的界定，讨论聚焦在上限是否合理[8]。我血液净化中心对于贫血的管理，与中国平均水平基本一致[2]，尚有改进空间。借助新的评估贫血的指标，有望进一步改善我中心的贫血管理状况。

在贫血的评估中，铁状态的评估非常重要[9]。患者每一次HD治疗，都会导致5～7 mg铁元素的丢失，这也是肾性贫血的重要原因之一[10]；铁补充对于维持Hb具有关键作用，但铁在肝脏内储存过量，会导致器官毒性(铁过载)、增加炎症可能[11]。KDOQI[6]建议联合全血细胞计数、ST、TSAT以及CHr等，对铁储备和铁分布进行合理的评价。2012年KDIGO[12]指南也指出，可使用CHr替代或联合SF、TSAT进行铁状态的评估。英国肾脏病协会(RA)2017年[13]发布的贫血指南，额外增加了CRP，用以评价炎症状态。此外，定义了CHr的靶目标值为 >29 pg。NICE指南[7，14]对于CHr(建议靶目标值>29 pg)的推荐甚至高于SF和TSAT，认为不可以只使用后两者评价铁缺乏状态。日本关于肾性贫血指南[15]中，未提及CHr的使用，仅因为该项目未进入日本医疗保险，但日本学者也承认CHr的临床意义[16]：只有CHr才能直接反映造血所需铁的浓度，而SF和TSAT受影响因素过多。

由于网织红细胞仅在短期内保留在外周血中，因此CHr被认为可以准确反映最近一次造血过程中所需的铁浓度。使用CHr作为指标比使用成熟的红细胞中的Hb可以更准确地反映造血过程中的最佳铁水平[16]。本世纪初，研究者就证明了CHr能比SF和TSAT更好地评估铁状态以及预测静脉铁的治疗效果[17-18]，且CHr的生物学和检测的变异性明显小于另两项铁指标[19]。

我中心数据显示，无论Hb水平，全体MHD患者SF、TSAT、CHr均在目标范围内，不存在铁不足或者铁过载的情况。对于个别患者中存在SF过高情况，经过分析发现，SF明显受炎症状态等因素影响，与CRP显著相关，这也是NICE指南[14]不建议单独使用SF或TSAT作为评估铁状态的指标。而CHr与CRP无关，当排除掉CRP过高的患者后，SF与CHr呈现相关性，这都验证了CHr是更合适反映铁状态的特异性指标。

我们回顾了一个季度MHD患者贫血指标的监测结果以及EPO和铁剂的应用情况，发现仅根据Hb水平进行EPO的调整，效果不尽如人意，甚至会导致1/4患者从原本达标的Hb变成不达标状态。对于整个季度CHr≤29 pg患者，不进行铁剂的补充，调整EPO无法改善贫血状况；而调整铁剂使CHr达标，即使未调整EPO用量，也可以使Hb达标。意大利学者也得出类似的结论[20]。他们将透析患者分为A组(根据CHr调整EPO及静脉铁剂量)和B组(根据SF调整EPO及静脉铁剂量)，结果发现两组Hb水平和EPO用量无差异，而A组的铁剂使用剂量明显减少(-57.8%)、花费明显减少。认为CHr可以减少静脉铁的过量使用，潜在减少铁剂不良反应以及治疗花费。中国学者近些年对CHr也有关注，陈国强等[21]通过对照研究得出：CHr作为铁缺乏指标能够及时发现功能性缺铁，是铁剂治疗效果评估的快速有效指标。我们的研究除了论证上述观点外，还发现单纯根据Hb水平调整EPO用量即使不存在铁缺乏效果亦不甚理想。

综上，由于SF受炎症等过多因素影响，CHr是较好的可以反映铁储备的指标，简单易行。无论血红蛋白是否达标，我中心的各项铁指标均在目标范围内。但单纯根据Hb进行EPO的调整，Hb的达标率并不会明显好转，结合CHr进行铁剂的补充，能更好的改善贫血情况。