尼妥珠单抗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的效果*

郑俏聪 吴盛 林琪琪 张启红 谭茜茜

鼻咽癌是一种头颈部恶性肿瘤，该病症的临床发病率较高，而且具有明显的地域特色，我国南方地区为高发区域。调查研究显示，鼻咽癌发病较为隐匿，多数患者在进行初次就诊的时候就已经处于局部晚期阶段[1]。局部晚期鼻咽癌对放疗具有良好的敏感性，越来越多的研究报道逐渐支持以同步放化疗作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方式[2]。局部晚期鼻咽癌复发率和转移率更高，近几年大量专家指出通过肿瘤靶向治疗能够提升局部晚期鼻咽癌肿瘤细胞杀伤效果[3]。尼妥珠单抗是我国批准的第一个以鼻咽癌表皮生长因子（EGFR）为靶点的人源化单克隆抗体药物，在抑制血管生成因子合成、抑制肿瘤增殖和转移方面效果明确[4]。有专家指出，尼妥珠单抗与放化疗有较强的协同效应，对提升局部晚期鼻咽癌的远期预后具有积极意义[5]。本院在临床上尝试采取尼妥珠单抗联合同期放化疗方案治疗局部晚期鼻咽癌，将其临床效果及安全性进行分析，以期为该病的治疗提供指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017 年6 月-2019 年1 月于本院进行治疗的60 例局部晚期鼻咽癌患者为研究对象。（1）纳入标准：①初诊病例，在入选前均未接受过任何方案的治疗；②经影像学检查结合病理检查明确诊断为非角化型未分化性局部晚期鼻咽癌，均有明确的原发灶，或者存在区域淋巴结症状和体征，无远处转移，且病理EGFR 呈阳性；③肿瘤分期为Ⅲ～Ⅳa 期；④血常规、肝肾功能和心电图正常；⑤预计生存期＞24 个月；⑥签署靶向及放化疗同意书。（2）排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②有其他严重器质性病变；③有放化疗禁忌证；④有精神疾病或依从性非常差无法配合完成既定治疗方案；⑤中途退出本次研究。按照随机数字表对照法将其分为试验组和对照组，每组30 例。本研究通过医院伦理委员会审核通过，所有患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组 接受同期放化疗治疗，（1）TPF 诱导化疗，紫杉醇（生产厂家：华润双鹤药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20194028，规格：5 mL︰30 mg）150 mg/m2，静脉滴注，第1 天；顺铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021358，规格：10 mg）90 mg/m2，第1～3 天；替吉奥（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20100151，规格：25 mg）60 mg/m2，2 次/d，静脉滴注，第1～14 天。21 d 为一疗程，共治疗2 疗程。（2）同期放化疗，诱导化疗结束后使用医科达直线加速器进行调强适形放疗，在仰卧位下使用热塑头颈肩膜固定头颈部，原发肿瘤靶区及颈部转移淋巴结靶区（GVTnx、GTVnd）2.12～2.24 Gy/次，临床靶区及预防照射靶区（CTV1、CTV2）1.8～2.0 Gy/ 次，总剂量为66～70 Gy，6～7 次/ 周，共治疗7 周。放疗同期予以顺铂30 mg/m2静脉滴注，1 次/周，共治疗6～7 周[个别出现不能耐受情况，以洛铂[生产厂家：海南长安国际制药有限公司，批准文号：国药准字H20080359，规格：10 mg（以无水物计）]10 mg/m2替代。

1.2.2 试验组 接受尼妥珠单抗联合同期放化疗治疗，放疗前1 d 开始予以尼妥珠单抗（生产厂家：百泰生物药业有限公司，批准文号：国药准字S20080001，规格：50 mg︰10 mL）100～200 mg（按患者实际体表面积使用）加入至0.9%氯化钠注射液250 mL 中静脉滴注，滴注时间控制在＞60 min，1 次/周，共治疗6～7 周。同期放化疗与对照组一致。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组患者的近期疗效、治疗期间不良反应发生情况以及随访12～24 个月复发转移情况和生存情况。近期疗效评价参照根据WHO 实体瘤疗效评价标准，完全缓解（CR）：病灶消失，维持＞4 周；部分缓解（PR）：病灶体积缩小＞30%，维持＞4 周；稳定（SD）：病灶体积缩小＜30%或增大＜20%；进展（PD）：病灶体积增大＞20%或出现新病灶；治疗有效（RR）=CR+PR，治疗控制（DCR）=CR+PR+SD[6]。不良反应主要包括骨髓抑制、皮肤损伤、口腔黏膜炎、消化道反应、肝功能异常，按照CTC2.0 标准和美国放射肿瘤协作组（RTOG）急性放射反应标准进行判定。无病生存：随访期间未发生肿瘤恶化或死亡。总生存：随访期间未死亡。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，比较采用t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 试验组男16 例，女14 例；年龄21～70 岁，平均为（45.25±6.83）岁；病理分期：Ⅲ期21 例、Ⅳa 期9 例。对照组男17 例，女13 例；年龄22～70 岁，平均（45.31±6.79）岁；病理分期：Ⅲ期22 例、Ⅳa 期8 例。两组患者的上述基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组近期疗效比较 试验组RR、DCR 均高于对照组，差异均有统计学意义（χ2=5.455、4.286，P=0.020、0.038），见表1。

2.3 两组治疗期间不良反应发生情况比较 两组治疗期间骨髓抑制、皮肤损伤、口腔黏膜炎、消化道反应、肝功能异常发生率及严重程度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 两组近期疗效比较 例（%）

表2 两组治疗期间不良反应发生情况比较 例（%）

表2 （续）

表2 （续）

表2 （续）

表2 （续）

2.4 两组随访12～24 个月复发转移和生存情况比较 随访期间试验组无病生存率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组复发或远处转移率均为0，总生存率均为100%，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

3 讨论

鼻咽癌的发病率较高，该病症的发病率位居耳鼻咽喉恶性肿瘤之首，而且大部分的鼻咽癌患者，往往在进行初次确诊的时候，就已经处于局部晚期阶段。近年的临床研究结果显示，治疗的时候，逐渐转为以同步放化疗作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方式，诱导化疗+同步放化疗已成为临床治疗局部晚期鼻咽癌的主流方案[7]。文献[8-9]也显示，鼻咽癌经过同期放化疗治疗后，患者的5 年生存率超过75%，其中早期鼻咽癌生存率高达90%以上。但仍有部分鼻咽癌患者，在经过放化疗治疗后，会存在鼻咽或颈部淋巴结复发的情况，特别是局部晚期鼻咽癌患者，这些患者的复发率则相对更高。因此，如何提升抗肿瘤方案的效果，延长患者的无病生存时间是临床研究的热点。

表3 两组随访12～24个月复发转移和生存情况比较 例（%）

靶向治疗是继传统手术、放疗、化疗之后的第4 种抗肿瘤有效手段，随着学术的推动及药物价格的下降，靶向治疗已经开始逐渐在国内大部分地区推广。肿瘤的靶向治疗主要通过特定的药物作用于肿瘤生长或转移中的关键分子，通过这一过程，从而杀死肿瘤细胞，最终达到治疗肿瘤的效果，且不增加对正常组织细胞所造成的损伤，可提高患者的生存质量，同时不增加患者的不良反应及风险[10-11]。Lin 等[12]的研究也指出，肿瘤靶向治疗，其主要是针对肿瘤特异性的分子，和传统的放化疗方法对比，不仅有较好的肿瘤治疗效果，同时对于正常组织的损害也相对小很多。

调查研究显示，鼻咽癌患者EGFR 阳性率＞70%，尤其在复发性鼻咽癌中，具有更高的阳性率，且EGFR 与鼻咽癌的增殖和转移均有紧密联系[13]。部分研究报道还指出，EGFR 信号途径在决定肿瘤细胞放射敏感性中，是有着十分重要作用的，EGFR 的过表达会造成肿瘤细胞对放射线作用的抗拒，因此专家提出特异性封闭EGFR 可对鼻咽癌的治疗产生促进作用[14-15]。尼妥珠单抗是针对EGFR 的特异性靶向药物，能够结合EGFR 的胞外段，使得配体与受体的结合受到阻断，从而抑制EGFR 的激活，进而抑制血管生成因子的合成，进而抑制肿瘤血管生成来阻断肿瘤增殖、转移这一过程[16-17]。多项临床试验也表明，尼妥珠单抗联合治疗，并不会增加机体明显的不良反应[18-19]。文献[20]报道证实，尼妥珠单抗联合放疗治疗局部进展性鼻咽癌能够缩小64.1%～98.0%原发灶体积，缩小90.7%～100%区域淋巴结体积，且治疗期间未见严重不良反应。本研究结果显示，试验组RR、DCR均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；随访期间试验组无病生存率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。证实了尼妥珠单抗与同期放化疗有良好的协同作用，能够提升对局部晚期鼻咽癌的治疗效果，与上述研究报道相符。而两组治疗期间骨髓抑制、皮肤损伤、口腔黏膜炎、消化道反应、肝功能异常发生率及严重程度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明尼妥珠单抗安全性良好。

综上所述，尼妥珠单抗能够提高同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的近期效果，提高无病生存率，且不会明显增加不良反应。