无菌注射剂一致性评价研究策略

黄燕婷 吴杰

1. 国药集团致君（深圳）制药有限公司 广东深圳 518110

2. 吉林三九金复康药业有限公司 吉林敦化 133700

通过对终产品抽样进行无菌检验来判断、评价无菌工艺是否有效曾是业界所用的一种主要方法。但后经研究表明，这一方式所得出的结果是无法代表整批产品的真实无菌状态的[1]，由此探索，便得出了通过验证无菌工艺及其无菌水平来保证仿制药符合一致性评价的研究策略。本文也将以此为研究背景，进行如下分析。

1 一致性评价研究的策略方向

生产工艺是决定仿制药无菌水平的一个关键要素。由于无菌注射剂中所含的微生物成分在自身组合构成上具有一定的特性，使得其在无菌注射剂中的分布存在不均匀性，因此，单靠传统的抽样检测所得出的无菌注射剂成品一致性评价结果是无法有效代表整批成品的无菌情况的。所以，国际上对于无菌注射剂一致性评价主要侧重对无菌保证工艺设计合理性、所用工艺与设备的无菌验证两个方向。在二者均达标的基础上，才能保证无菌工艺的可靠性[2]。概括地说，现阶段，对于无菌注射剂的一致性评价研究主要采用的是前期工艺与设备无菌验证与后期试剂成品抽样检测相结合的策略。从这一视角来说，无菌注射剂一致性评价研究其实就是评价注射剂无菌保证工艺是否有效的研究。

就目前相关研究发现，要进行一致性评价，一般需选择一个实物标准——参比制剂，通过对仿制药与参比制剂进行处方、工艺的比较，来确保二者的关键质量属性具有一致性，从而达到仿制药与原研药（参比制剂）在药品质量、疗效上一致的目标。

2 无菌注射剂一致性评价研究策略简析

一般来说，参比试剂的选取有效性对无菌注射剂一致性评价结果具有直接的影响[3]。因此，无菌注射剂一致性评价研究须要以合理的、符合一致性评价标准的原研药作为参比试剂，并遵循一定的评价原则和参照标准。本文对无菌注射剂一致性评价研究策略的分析将主要从参比试剂的选取原则、仿制药与参比制剂处方、工艺比较的主要内容两个方面着手。

2.1 参比制剂的选取原则

无菌注射剂一致性评价研究不仅要注重对评价对象，即仿制药剂的一致性评价，还要注重对参比试剂，即原研药的深入了解。这也是进行提升仿制药一致性评价水平策略研究的一个思考点。具体的，参比试剂的选择需要遵循以下几点原则。

第一，对于国内无菌注射剂一致性评价的研究，要以国内上市的原研药为参比试剂的第一选择，若未上市，择优先选择已在美国、欧盟或日本上市的对应原研药作为参比试剂[4]。

第二，要注重所选原研药真实处方与上市处方的完全一致，尽量选择原研企业生产的药品，若该企业停产，可选择有美国橙皮书标识RS 的药品或国际协调会议（ICH）成员国上市的原研药作为替代制剂。

2.2 一致性评价的研究内容

本文的无菌注射剂一致性评价内容主要包含两项，一是对参比制剂的处方进行分析，得到其关键的质量属性；二是对参比制剂的工艺进行分析，得到其关键的工艺属性。

处方上，可以根据参比制剂的说明书或相关处方资料找出无菌注射剂中的辅料种类（Q1）及其用量（Q2），根据一致性评价相关要求，若二者Q1 相同且Q2 差异＜5%，则可初步证明所研究的无菌注射剂与参比制剂在处方上一致。但在这一研究过程中，可能会存在部分辅料不易获取、辅料用量难以确定的技术困难。此外，若所研究的无菌注射剂附带专用溶剂，还需要保证专用制剂通参比制剂处方相同。在不影响药物安全性和有效性的前提下，所研究注射剂中所含的PH 调节剂、抑菌剂、缓冲剂和抗氧剂的处方，可以同参比制剂有差异。

工艺上，无菌注射剂一致性评价研究需要重点关注的内容有：灭菌工艺选择的合理性与其验证、生产相关用料与工具（原辅料、设备、包装等）的无菌保证、关键步骤和参数的确定、质控流程、工艺验证、过量灌装情况等。在此过程中，还应格外注意对工艺杂质的控制与相关数据的记录分析（一致性评价中药物安全性评价的基础在于揭示仿制药与参比制剂杂质谱的差异），为确保无菌仿制注射剂的安全性提供依据。另外，当发所研究产品与参比制剂在生产工艺存在差异，却无法简单判断不同工艺的产品临床效果是否具有差异时，较理想的方法是将其与不良反应数据相关联，锁定造成不良反应的关键要素及其分布差异的具体情况，并做进一步的研究与验证，直至问题被合理解决[5]。

对于无菌注射剂一致性评价研究策略，其主要的研究内容包括但不限于处方、参比试剂原料药（供应商、纯度、质量控制指标等）、辅料与包装材料（质量、可及性、备案情况等）、相溶性和稳定性、有效性及质量对比研究、制备工艺、无菌工艺要点与无菌水平验证，等等。

3 结语

本文对无菌注射剂一致性评价研究策略的分析也主要停留在借鉴、参考相关研究资料和成果的层面上，尚缺乏技术方面的创新。通过本文，使我了解到，无菌注射剂是目前仿制药行业的重要研究项目之一，同时也是医疗上不可或缺的一类药品。现阶段，基于国内外的相关研究，已经形成了相对规范的研究仿制药质量与效果一致性评价的方法。而与此同时，这些验证或保证仿制药与参比制剂品质、疗效一致性评价的方法还存在一定的局限，如不同类型注射剂在参比制剂的选取上是有一定限制的。但随着医疗及医药技术的逐渐进步，提升原研药本身质量和有效性、提高无菌注射剂等仿制药剂一致性评价验证水平的新方法也一定会随之出现，为提高药品的安全性和有效性，保障人民用药安全、有效而保驾护航。