电感耦合等离子体质谱法测定镀铝药用复合膜12 种元素在酸性模拟物中的迁移量*
2020-11-24常亮陈珍珍朱碧君江西省药品检验检测研究院国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心南昌330029
★ 常亮 陈珍珍 朱碧君*（江西省药品检验检测研究院，国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室，江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心 南昌 330029）
药用复合膜是七十年代末期发展起来的一种软包装材料，广泛应用于固体口服制剂如颗粒剂、片剂、散剂等剂型的包装。其中镀铝复合膜由于价格经济、工艺成熟、阻隔性能较好，在药用复合膜中占据相当大的比重，其生产原辅材料包括各种塑料薄膜、镀铝塑料膜以及复合用的胶粘剂和印刷油墨等。这些原辅材料所含化学成分十分复杂，尤其是印刷油墨，可能含有包括重金属、残留溶剂、有机挥发物等毒害物质。目前尚无专门针对食用或药用级别包装材料的油墨标准，但轻工部发布的《凹版塑料薄膜表印油墨》（QB/T 1046-2012）和《凹版塑料薄膜复合油墨》（QB/T 2024-2012）对锑、砷、钡、镉、铬、铅、汞、硒八种有害元素限值进行了规定，说明油墨在生产过程中可能引入上述有害元素。而现行药用复合膜、袋通则（YBB00132002-2015）［1］中，仅在复合膜［溶出物试验］项下规定水浸提液中的重金属限值（以铅计）不得过百万分之一，测定方法为硫代乙酰胺比色法。该方法存在一定局限性：（1）并非所有有害元素都能与硫代乙酰胺试剂反应显色，铅元素代表性不够；（2）大多数有害元素在水中的溶解性不够，在酸性环境下溶解性较好［2］。近年来，对包装材料中多种元素的分析通常采用电感耦合等离子体质谱法测定［3-6］。本文以双向拉伸聚丙烯/镀铝聚酯/聚乙烯药用复合膜为代表，采用电感耦合等离子体质谱法，对酸性模拟迁移液（4%醋酸溶液）中12 种有害元素的迁移量进行考察，为复合膜类药品包装材料的风险排查和监督管理提供参考依据。
1 仪器与试药
7700X 电感耦合离子质谱仪（美国安捷伦公司），Mettler MS105 电子天平（瑞士梅特勒-托利多公司）。对照品：铝单元素标准溶液（中国计量科学研究院，1000 μg/mL），汞单元素标准溶液（中国计量科学研究院，1000 μg/mL），10 种元素混合标准溶液（安捷伦，含Be、Cu、Se、Cd、Sb、Tl、Cr、As、Ba、Pb 各10 μg/mL），混 合 元素内标标准溶液（安捷伦，含Li、Bi、Ge、In、Sc、Lu、Rh 各100 μg/mL），硝酸（优级纯）。冰醋酸（优级纯）。
双向拉伸聚丙烯/镀铝聚酯/聚乙烯药用复合膜，分别来源于5 个复合膜生产企业：樟树市现代印刷有限公司（批号170301）、杭州中达医药包装有限公司（批号20171211）、广东美士达彩印有限公司（批号170503）、安徽鸿宾医药包装有限公司（批号20180401）、安徽金科印务有限责任公司（批号20170902）。
2 方法与结果
2.1 溶液的制备
2.1.1 标准曲线的制备 取上述10 种元素混合标准溶液，用2 %硝酸溶液稀释成混合标准溶液（浓度为0～100 ng/mL）。
取汞单元素标准溶液和铝单元素标准溶液，用2 %硝酸溶液稀释成混合标准溶液（Hg 浓度为0～5 ng/mL；Al 浓度为0～800 ng/mL）。
2.1.2 供试品溶液的制备 取樟树市现代印刷有限公司（批号170301）样品，裁取复合膜适量，热封成三边封袋，加入4%醋酸100 mL，热封完全，制成封边内规格8 cm×12.5 cm 的复合袋包装，置60 ℃恒温2 h，放冷，倾出袋内浸出液置干净塑料样品管中，待测。
2.1.3 加标供试品溶液的制备 取干净塑料量具，加入4 %醋酸适量，精密加入铝元素标准溶液（100 μg/mL）50 μL、汞元素标准溶液（1 μg/mL）和混合元素标准溶液（10 μg/mL）各200 μL，加4%醋酸定容至100 mL，转移至复合袋（按“2.1.2”项下供试品溶液制备）中，热封。同法处理。
2.1.4 空白溶液 取供试品提取所用4%醋酸溶液，作为空白溶液。
2.2 仪器条件 功率：1 510 W；采样深度：7.6 mm；载气流速：0.79 L/min；辅助气流速：0.35 L/min；泵速：0.10 rps；S/C 温度：2 degC；离子透镜1：3.5V；离子透镜2：-99.5 V；反应模式：氦模式；氦气流速：4.5 mL/min。内标元素的选择以质量数和电离能相近为原则，选择响应较大的内标元素。其中Be、Al、Cr 以钪（45Sc）为内标；Cu、As、Se 以锗（72Ge）为内标；Cd、Sb、Ba 以铟（115In）为内标；Hg、Tl、Pb 以铋（209Bi）为内标。
2.3 线性关系和检出限 在仪器优化条件下，取标准曲线下的元素标准溶液进样，以浓度为横坐标、响应值（CPS）为纵坐标，工作站自动计算标准曲线；将空白溶液重复测定11 次，3 倍标准差对应的浓度即为仪器检出限。结果，Be 等10 种元素在0～100 ng/mL、Hg 在0～5 ng/mL、Al 在0～800 ng/mL范围内线性关系良好，相关系数在0.997 1～1.000 0之间；12 种元素检出限在0.002～7 ng/mL 之间，见表1。
表1 12种元素的线性关系及检出限
2.4 加标回收率 取“2.1.2”及“2.1.3”项下供试品溶液和加标供试品溶液，进样测定。结果12 种元素回收率在81.0 %～103.5 %，RSD 在1.5 %～5.2 %，见表2。上述结果表明本法可靠，准确度较好。
表2 加标回收率试验结果（n=6）
2.5 不同来源样品测定结果 对5 个不同生产企业的复合膜样品按上述方法测定，结果在模拟液中共检出5 种元素，见表3。分别为Al（26.0～76.3 ng/mL，n=5），Cr（0.3 ng/mL，n=1），Cu（0.1～0.9 ng/mL，n=5），Ba（0.7～3.8 ng/mL，n=3），Pb（0.07～0.5 ng/mL，n=5）。
表3 不同厂家复合膜元素模拟迁移量 ng/mL
3 讨论
3.1 样品处理 《国家药包材标准》药用复合膜、袋通则（YBB00132002-2015）中对重金属的测定为将样品剪碎为条状，而在复合膜在实际使用中为袋状，而食品包材标准GB9683-1988 中也规定样品为制袋测定。因此本方法采用制袋法测定。迁移条件也参考GB9683 的规定，采用4%醋酸，在60 ℃恒温2h。
3.2 限度要求 根据《生活饮用水卫生标准》（GB 5749-2006）对检出的5 种元素规定，各企业样品测定结果均远低于相应限度，符合要求。
4 结论
本文采用电感耦合等离子体质谱法，对复合膜中12 种常见有害元素在测定条件下的包装迁移量进行了考察。方法学评价显示该法线性范围宽、检出限灵敏、准确度较好，可用于药用复合膜类包装的元素迁移考察。而不同企业样品的测定结果均符合生活饮用水的要求，表明镀铝药用复合膜的元素迁移风险较低。
