帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的成本-效果分析

雷玮成，杜宝萍，林晓泉，黄红兵，刘 韬，陈卓佳，梁蔚婷

(中山大学肿瘤防治中心药学部，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心，广东 广州 510060)

目前，对于间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排突变阳性或表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者而言，靶向治疗的疗效显著、副作用小且用药方便，无疑是治疗的首选。NSCLC患者中ALK基因重排突变和EGFR突变的阳性率不高，多数患者只能接受化疗。晚期NSCLC患者接受传统化疗的疗效一般，副作用大。作为程序性死亡受体(PD-1)抑制剂，帕博利珠单抗注射液已经被证实单药一线用于ALK基因重排阴性、EGFR突变阴性的PD-1高表达(>50%)的患者[1-2]或者联合化疗一线用于PD-1表达程度未知的晚期NSCLC患者，其疗效优于传统化疗[3-5]。帕博利珠单抗价格昂贵，其治疗晚期NSCLC患者的经济性有待研究。目前已经有部分关于帕博利珠单抗用于晚期NSCLC患者的成本-效果分析的相关文献报道[6-9]，但尚未见国内关于帕博利珠单抗联合化疗对比化疗一线用于晚期NSCLC的经济学评价的文献。本研究从全社会角度出发，利用模型分析法，通过创建马尔可夫(markov)模型，参考临床研究KEYNOTE-189试验的数据和国内某三级甲等肿瘤医院(以下简称“某三甲医院”)的医疗服务价格标准以及临床治疗、检查和不良反应处理模式，对帕博利珠单抗联合化疗一线用于ALK基因重排阴性、EGFR突变阴性的晚期NSCLC的成本-效果进行分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究临床资料参考KEYNOTE-189试验[3]的研究数据。616例未接受过治疗的、EGFR突变阴性、ALK基因重排突变阴性的晚期NSCLC鳞癌的成年患者，按照2∶1的比例被随机分入试验组和对照组。试验组患者采用帕博利珠单抗200 mg+培美曲塞500 mg/m2治疗，每3周1次(前4个疗程联合应用顺铂75 mg/m2)；对照组患者采用培美曲塞500 mg/m2治疗，每3周1次(前4个疗程顺铂75 mg/m2)。病情进展后，试验组和对照组均改用多西他赛注射液75 mg/m2静脉注射、每3周1次的方案维持治疗。

1.2 模型分析

1.2.1 构建模型：构建基本的markov模型，确定单个周期时长并拟定基本的疾病状态。参照KEYNOTE-189研究的生存数据，测算各状态之间的转移概率。将测算的转移概率代入模型，重新模拟出相应的生存数据[10]。

1.2.2 成本参数：本研究以直接医疗成本为总成本。总成本细分为治疗成本、检查成本和不良反应处理成本。成本按照标准处理模式套用固定的收费标准来测算。

1.2.3 效果参数：本研究以质量调整生命年(quality-adjusted life year，QALY)作为分析的效果指标。通过模型分析患者在不同疾病状态下的生存期，并以相应的效用值进行调整。

1.2.4 结果分析：将相应的成本参数、效果参数等参数代入马尔可夫模型进行分析，得出各治疗方案的总成本、总生存时间、QALY以及增量成本-效果比(ICRE)。对比ICRE人均国内生产总值(GDP)的3倍数值[11]，得出结果。针对模型中的成本参数、效果参数和贴现率，对结果的影响进行敏感性分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS.19软件进行数据统计，采用TreeAge Pro 2011软件进行成本-效果分析。

2 结果

2.1 马尔可夫模型

创建马尔可夫模型，以3周为1个周期，以10年为期限。设定患者的生存状态包含疾病未进展(PFS)、疾病进展(PD)、死亡(Death)3种互斥的生存状态，规定患者在1个周期内只能处于1种疾病状态，患者依照固定的转移概率在不同的疾病状态间进行转移，生存状态转移方向见图1。

图1 患者生存状态转移方式简图

假定患者初始状态均为PFS，各状态之间的转移概率固定，PD转移至Death的概率是PFS转移成Death概率的1.5倍。参照KEYNOTE-189试验的研究数据(中位无进展生存期、1年生存率)进行转移概率的计算。将转移概率的结果代入模型进行拟合得出模拟的生存数据。相关生存数据结果见表1。

表1 原始和模拟后的生存数据

2.2 模型分析

2.2.1 模型参数测算：成本测算过程中假定患者体表面积为1.64 m2[7]。成本参数分成治疗成本、检查成本及不良反应处理成本。治疗成本通过计算治疗过程需要消耗的药品和医疗服务的数量，再结合国内某三甲医院的收费标准得出结果。单个治疗周期患者住院按3 d计算，试验组和对照组干预措施参考KEYNOTE-189试验中两组患者的化疗方案并附加必要的预处理方案。检查成本参考某肿瘤医院临床检查模式，设定治疗期间每周期检查肝功能、肾功能和血常规，每2个周期行胸部透视、腹部CT和甲状腺功能检查，结合国内某三甲医院的收费标准，测算单周期的检查费用。不良反应处理成本测算首先参考KEYNOTE-189试验统计的两组患者3、4级不良反应发生率，结合临床经验和部分参考文献[12-14]，测算各种不良反应处理需消耗的药品和医疗服务的数量，再参照国内某三甲医院的收费标准测算出单个周期内不良反应处理费用。贴现率、效用参数值参考文献记载，PFS阶段效用值取0.687，PD阶段效用值取0.64[15]，贴现率取5%。

2.2.2 模型分析结果：将测算的成本参数以及效用参数、贴现率代入markov模型进行分析。相关参数测算的结果和模型分析的结果见表2。帕博利珠单抗联合化疗方案对比单纯化疗方案的ICER为1 198 092.32元/QALY，>3倍我国人均GDP(国家统计局发布的数据显示，2018年我国人均GDP约为6.45万元)，因此，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗用于晚期NSCLC是不具经济性的。

表2 Markov模型参数测算结果及模型分析结果汇总

2.3 敏感性分析结果

对模型参数进行敏感性分析。成本、效用值参数值取基准值的±25%；折现率取0～8%[16]，利用markov模型进行一元敏感性分析得出敏感性分析龙卷风图，结果见图2。结果显示，试验组PFS阶段的治疗成本对ICER的影响最大，其次为PFS阶段、PD阶段的效用值，其他几个成本参数和贴现率对ICER的影响很小。在敏感性分析的范围内，ICER均远>3倍我国人均GDP，可见帕博利珠单抗联合化疗对比化疗一线用于晚期NSCLC不具有经济性。

3 讨论

3.1 转移概率

本研究通过提取KEYNOT-189试验的生存数据进行模型转移概率的测算，并将测算的转移概率代入模型重新模拟生存数据，模拟所得的生存数据与提取的KEYNOTE-189试验的生存数据接近，证明测算的转移概率相对合理。本研究假设各状态之间的转移概率固定，此种假设条件下模型结构相对简单，计算方便；另一方面则不能体现时间对疾病进程即转移概率的影响，存在一定的局限性[17-18]。一般情况下，转移概率计算参考的参数是无进展生存期和总生存期(OS)，由于KEYNOTE-189研究截止日期尚未达中位OS，所以本研究采用1年生存率代替中位OS用于转移概率的测算。

3.2 成本分析

本研究探讨的是帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线用于ALK基因重排阴性、EGFR突变阴性的晚期NSCLC，患者PD-1表达程度为非控制参数，无需对患者进行PD-1表达程度进行检测。本研究通过测算单周期成本，然后通过markov计算不同疾病状态下周期数，最后测算出总成本。两组方案在基因型检测、心脏彩超及心电图等部分基线检查项目，前4个周期联用铂类的治疗成本等非周期性的成本相同。本研究在测算成本时并未将上述成本计算在内，因此，两组方案的总成本结果偏小，ICER则不变。不同厂家的药品价格差异较大，本研究在成本测算时，药品价格则以国内某三甲医院使用量最大的品种的价格为准。

3.3 结果分析

本研究中，试验组对比对照组的ICER达到了1 198 092.32元/QALY，远>3倍我国人均GDP，不具有经济性。一元敏感性分析可以看出，在各参数波动范围内，ICER均保持>3倍我国人均GDP，即敏感性分析结果与初始结果一致。经过测算，当保持其他参数不变，要使试验组对比对照组的ICER=3倍我国人均GDP临界值，帕博利珠单抗的价格要降至原价的4%左右。虽然很多新药在医保谈判机制下价格降低幅度很大，但让帕博利珠单抗直接降价至原来的1/25，显然有点不现实。好在陆续有PD-1抑制剂、PD-L1制剂不断被开发出来，产品的竞争加上国家医保谈判机制的作用，相信帕博利珠单抗的价格会越来越值得期待。