奥曲肽联合连续性肾脏替代疗法对急性重症胰腺炎患者血清M30及M65表达的影响Δ

平立英，周 哲，杨素云，王 康，齐文美

(1.邢台市第三医院肾内科，河北 邢台 054000；2.邢台市第三医院急诊科，河北 邢台 054000)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是消化系统炎症疾病，发病率约为5/10万～30/10万，且逐年升高。该病患者常出现血胰酶增高、发热、恶心、呕吐及急性上腹痛等临床症状。重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是在AP的基础上恶化而来的急腹症，具有病情凶险、发病迅猛和高死亡率的特点[1]。正确的治疗方案对于SAP的治疗具有重大意义。连续性肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)是抢救危重疾病常用的血液净化技术，通过对流和弥散2种方式清除血液中的溶质。CRRT能够稳定血流动力学，高效清除溶质，有效清除炎症介质，满足机体营养需要，具有安全高效、操作简单的特点[2]。其在SAP治疗中具有一定的优势，但仍然存在治疗时机、模式、剂量以及并发症等方面的不足，因此，在临床应用的过程中联合其他治疗方案不失为一种较好的选择。奥曲肽是一种环状八肽衍生物，能够抑制胰岛素、胰高血糖素、胃酸以及胰酶的分泌，抑制缩胆囊素-胰酶泌素的分泌，延缓胃排空、减弱胃蠕动，保护胰腺实质细胞，同时增加水钠吸收[3]。该药在临床上常用于缓解胃肠分泌相关症状和体征，预防胰腺术后并发症。单克隆抗体M30和M65分别能够识别SAP细胞死亡所裂解和活化的角蛋白[4-5]。因此，本研究采用奥曲肽联合CRRT治疗急性重症胰腺炎，观察患者的临床疗效，并探讨其对患者血清M30及M65表达的影响，为临床治疗提供依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取邢台市第三医院急诊科于2016年2月至2019年4月收治的急性重症胰腺炎患者126例。纳入标准：(1)符合SAP诊断标准[6]；(2)具有持续性腹胀、急性上腹压痛及反跳痛等临床症状；(3)经腹部CT、B超、X线检查以及血尿淀粉酶等生化检查确诊；(4)急性生理功能和慢性健康状况Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)评分>8分；(5)未进行其他治疗[7]。排除标准：(1)合并呼吸道系统严重疾病、心脑血管系统严重疾病、泌尿系统严重疾病以及其他消化道严重疾病者；(2)合并阻塞性黄疸的胆源性胰腺炎者；(3)同时患有胰腺等腹部肿瘤或其他部位恶性肿瘤者；(4)患有严重精神疾病者；(5)哺乳、妊娠期妇女；(6)不耐受或不支持本研究疗法的其他患者。纳入的患者采用随机数字表法分为对照组和观察组。对照组63例患者中，男性35例，女性28例；年龄33～77岁，平均(58.31±4.53)岁；APACHEⅡ评分9.5～17.0 分，平均(14.54±2.21)分。观察组63例患者中，男性36例，女性27例；年龄34～78岁，平均(57.87±4.31)岁；APACHEⅡ评分8.8～17.5 分，平均(15.04±2.13)分。两组患者性别、年龄及病情严重程度等一般资料相似，具有临床可比性。医院伦理委员会已对本研究审核同意，所有参与患者签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者同时给以常规治疗，包括营养支持，维持患者水、电解质及酸碱平衡，重症监护、预防性使用抗菌药物，抑制胰腺分泌以维持胰外器官功能，对于胆梗塞胰周渗出液较多者进行穿刺引流、胃肠道减压以促进恢复胃肠功能。对照组患者给予CRRT进行血液净化，采用DX-10血液净化机(健帆生物科技集团)联合滤器进行治疗(置换液由4.0 mmol/L的K+、135 mmol/L的Na+、0.75 mmol/L的Mg2+及108 mmol/L的Cl-组成)，每24 h更换1次滤器，体外循环建立在右侧颈内静脉处且血流量设置为(135±15)ml/min。观察组患者在对照组的基础上加以醋酸奥曲肽注射液(规格：1 ml∶0.1 mg)，溶于5%葡萄糖500 ml中，通过输液泵以50 μg/h的速度连续静脉滴注，每12 h进行1次。记录患者肝肾功能等生命体征，待临床体征消失后停药。

1.3 观察指标

(1)血清内毒素、免疫球蛋白(Ig)：治疗前、治疗2周后对两组患者血清内毒素、Ig水平进行检测，Ig包括IgM、IgA及IgG。(2)炎症因子：治疗前、治疗2周后对两组患者血清炎症因子水平进行检测，包括C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素10(IL-10)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。(3)生化指标：治疗前、治疗2周后对两组患者生化指标水平进行检测，包括血清淀粉酶、血清白蛋白(ALB)和糖酵解酶(LDH)。(4)血清M30、M65：治疗前、治疗2周后对两组患者血清M30、M65进行检测，并计算M30/M65值。

1.4 疗效评定标准

治疗2周后，分别对两组患者的临床疗效进行评估。患者血清淀粉酶、CT检查结果均恢复正常且全部临床症状消失视为治愈；患者血清淀粉酶、CT检查结果恢复正常且主要临床症状消失视为显效；患者血清淀粉酶下降未恢复正常，CT检查结果显示病变缓解、临床症状显著缓解视为有效；患者出现其他并发症且临床症状无明显改善甚至加重、死亡的视为无效。总有效率=(治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗2周后，观察组患者的总有效率为90.48%(57/63)，明显高于对照组的68.25%(43/63)，差异有统计学意义(χ2=15.087，P=0.000)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后血清内毒素、Ig水平比较

治疗2周后，两组患者血清内毒素水平较治疗前相比明显降低，且观察组患者明显低于对照组；两组患者IgM、IgA及IgG水平较治疗前比较明显升高，且观察组患者IgM、IgG水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血清内毒素、免疫球蛋白水平比较

2.3 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

治疗2周后，两组患者CRP、IL-6及TNF-α水平较治疗前相比明显降低，且观察组患者明显低于对照组；两组患者血清IL-10水平较治疗前明显升高，且观察组患者明显高于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

2.4 两组患者治疗前后生化指标水平比较

治疗2周后，两组患血清淀粉酶、LDH水平较治疗前相比明显降低，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组患者血清ALB水平降低而观察组患者升高，组间比较的差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后生化指标水平比较

2.5 两组患者治疗前后血清M30、M65水平比较

治疗2周后，两组患血清M30、M65水平较治疗前相比明显降低，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

3 讨论

CRRT可用于SAP患者以清除炎症介质和细胞因子,改善患者的免疫调节功能，纠正水、电解质和酸碱失衡，提供营养支持，有效治疗疾病[8-9]。奥曲肽能够保护胰腺、抑制胰酶分泌，松弛Oddi括约肌、降低胰管压力，能够通过抑制炎症介质释放起到改善胰腺微循环的作用，可广泛用于SAP的治疗[10]。

本研究采用奥曲肽联合CRRT治疗SAP，结果显示，治疗2周后，观察组患者的总有效率(90.48%)明显高于对照组(68.25%)，提示该治疗方案能够显著提高疗效。内毒素是革兰阴性菌中存在的毒性物质的总称，对宿主有毒性作用[11]。本研究结果显示，关于血清内毒素水平，两组患者治疗后均较治疗前明显降低，且观察组患者降低更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示奥曲肽能够抑制SAP患者血清内毒素的释放。Ig是化学结构活性与抗体(Ab)相似的球蛋白，包括IgM、IgA、IgG、IgD及IgE等5种分型[12]。本研究结果显示，关于IgM、IgA及IgG水平，两组患者治疗后均较治疗前明显升高，且观察组患者升高更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示奥曲肽能够有效增强患者的免疫功能。该结果可能是由于奥曲肽联合CRRT能够给予患者营养支持，促进蛋白质吸收，减轻机体损伤，增强机体免疫功能。CRP是一类能够调理细胞吞噬、清除病原微生物，当机体组织受到感染或损伤时血浆中含量剧烈升高的蛋白质，是一种炎症标志物[13]。本研究结果发现，治疗2周后，两组患者CRP水平明显降低，且观察组患者明显更低，提示观察组治疗方案能够有效缓解患者的炎症反应。可能是因为奥曲肽联合CRRT治疗降低了炎症介质的释放，保护了胰腺细胞。在SAP的发病过程中，由于炎症介质的过度释放，产生了炎症反应。其中炎症介质有抗炎因子和促炎因子两种，抗炎因子主要由TH2细胞产生，包括白细胞介素(IL)2、IL-4、IL-10、IL-12及IL-13等；促炎因子主要有TNF-α、IL-1、IL-6及IL-18等。研究结果表明，奥曲肽能够降低促炎因子IL-6、TNF-α表达，同时提高抗炎因子IL-10的表达[14]，与本研究结果高度一致。血清淀粉酶升高主要见于AP，AP患者由于胰腺组织病变，血淀粉酶活力升高，因此，血淀粉酶含量可作为胰腺炎的诊断依据[15]。LDH是存在于众多组织中的乳酸脱氢酶，其中肾脏中的含量最高，SAP患者并发感染时常伴有血清LDH升高[16]。ALB是肝脏产生的脊椎动物血浆中含量最丰富的蛋白质，SAP患者由于大量胰腺周围组织渗出，ALB含量急剧降低，因此，ALB降低可作为SAP诊断的又一依据[17]。本研究结果发现，关于血清淀粉酶、LDH水平,两组患者治疗后较治疗前明显降低，且观察组患者降低更明显；而治疗2周后的ALB水平，对照组患者降低，而观察组升高。提示奥曲肽联合CRRT治疗SAP的效果较单独使用CRRT好，可能是因为奥曲肽抑制胰酶的分泌从而改善胰腺组织微循环，同时松弛Oddi括约肌以起到降低胰管压力、保护胰腺的作用。SAP细胞死亡包括凋亡和坏死两种方式，细胞角蛋白18凋亡过程中被活化的胱门蛋白酶裂解后能够被单克隆抗体IgG识别(M30)，因此，M30能够作为细胞凋亡的判断指标；当组织损伤发生严重炎症反应时，单克隆抗体M65可检测到细胞死亡，因此，M65可作为细胞坏死导致的细胞死亡的判断指标[18]。本研究中，治疗2周后，两组患者血清M30、M65水平较治疗前明显降低，且观察组明显更低，提示本治疗方案可有效降低细胞凋亡和坏死。可能是因为奥曲肽具有保护胰腺组织的作用。

综上所述，奥曲肽联合CRRT能够有效降低SAP患者血清M30、M65的表达，缓解炎症反应，保护胰腺组织，治疗效果显著。