米拉贝隆对输尿管远端结石的排石疗效观察Δ

杨江华，廖晓星，赵延朋，崔功静

(1.北京航天总医院泌尿外科，北京 100076；2.北京中医药大学第三附属医院泌尿外科，北京 100029)

直径<10 mm的输尿管结石首选药物排石治疗(medical expulsive therapy，MET)[1]。约80%的输尿管远端结石患者伴有尿急、尿频等类似膀胱过度活动症(overactive bladder，OAB)样膀胱刺激症状，传统的MET药物不能有效改善膀胱刺激症状或存在一定的药物副作用，从而增加了住院及手术干预的概率[2]。近年来的研究结果表明，远端输尿管存在介导输尿管扩张的β受体[3]。米拉贝隆为β3受体激动剂，治疗OAB效果确切，副作用发生率与安慰剂相当[4]。米拉贝隆有扩张远端输尿管的潜在作用，本研究探讨了米拉贝隆对输尿管远端结石的排石疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2019年1月至2020年5月于北京航天总医院诊断为输尿管远端结石的患者。纳入标准：经泌尿系平扫CT诊断，输尿管结石距输尿管开口<2 cm，单侧且单发的结石，直径<10.0 mm；自愿要求保守治疗。排除标准：妊娠期妇女和儿童；结石体内停留>4周者；存在尿路感染、急性氮质血症者；外科干预后残留结石者(体外碎石术、腔内碎石术等)；心肝功能不全、消化性溃疡病史者；既往有盆腔手术、输尿管及尿道狭窄史、肾移植术后、孤立肾和慢性肾功能不全者；长期使用α受体阻断剂(alpha-receptor blocker，AB)、抗胆碱药、钙通道阻滞剂、米拉贝隆及镇痛药者；未能控制的高血压患者；脱落或失访者。所有入选患者均告知药物作用机制及可能存在的副作用并做到知情同意；本研究经北京航天总医院医学伦理委员会批准(批件号：2019-临床-16号)。选取研究期间内所有符合标准的患者，按结石直径分为A组(直径≤5.0 mm)、B组(直径5.0～10.0 mm)。A、B两组采取随机数字法随机为3个亚组。排除失访、中途改变治疗方式者，最终入组情况：A组95例(A1 组33例，A2组31例，A3组31例)；B组93例(B1 组31例，B2组30例，B3组32例)。A、B组内各亚组患者在性别、年龄、体重指数(BMI)、结石大小及结石侧别方面的一般情况相似，具有可比性，见表1—2。

表1 A组患者一般情况比较

表2 B组患者一般情况比较

1.2 方法

A1、B1组患者给予米拉贝隆缓释片(规格：50 mg)50 mg，1日1次；双氯芬酸钠缓释片(规格：75 mg)75 mg，1日1次。A2、B2患者给予盐酸坦索罗辛缓释胶囊(规格：0.2 mg)0.4 mg，每晚睡前1次；双氯芬酸钠75 mg，1日1次。A3、B3患者给予双氯芬酸钠缓释片(规格同上)75 mg，1日1次；并嘱饮水量>2 L/d。观察4周，如结石排出即停止治疗。4周后结石仍未排出者，根据病情及患者意愿选择继续观察、体外碎石或腔内手术治疗。

1.3 观察指标

(1)主要观察终点：排石率(SER)及排石时间(SET)。对比治疗后A、B组内各亚组患者SER及SET的差异。嘱患者用容器接取每次排尿后的尿液，观察有无结石排出，记录SET。于研究结束时计算SER；研究期间如无结石排出，每周来院复查泌尿系超声以观察结石的情况。(2)次要观察终点：肾绞痛总发作次数、膀胱状态感知量表(the patient perception of bladder condition，PPBC)评分、尿急程度量表(urgency severity scale，USS)评分。对比A、B组内各亚组患者在治疗前及治疗后1周PPBC评分、USS评分的差异；观察治疗过程中各亚组患者肾绞痛总发作次数。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 A组患者SER、SET比较

A组内各亚组患者的SER、SET进行组内两两对比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 A组患者SER、SET比较

2.2 B组患者SER、SET比较

B组内各亚组患者的SER及SET进行两两对比:(1)SER,B1、B2组患者明显高于B3组，差异有统计学意义(P<0.05),B1与B2组间比较的差异无统计学意义(P>0.05)；(2)SET，B2组患者较B1、B3组明显缩短，差异有统计学意义(P<0.05)，B1与B3组比较的差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 B组患者SER、SET比较

2.3 A组患者肾绞痛发作次数、PPBC评分及USS评分比较

A1、A2及A3组患者治疗前的PPBC评分、USS评分进行两两对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后肾绞痛总发作次数、治疗1周后PPBC评分及USS评分对比：A1、A2均较A3减少，其中A1减少最为明显，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 A组患者肾绞痛发作次数、PPBC评分及USS评分比较

2.4 B组患者肾绞痛发作次数、PPBC评分及USS评分比较

B1、B2及B3组患者治疗前的PPBC评分、USS评分进行两两对比，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后肾绞痛发作总次数、治疗后1周PPBC评分及USS评分对比：B1、B2均较B3减少，B1减少最为明显，差异具有统计学意义(P<0.05),见表6。

表6 B组患者肾绞痛发作次数、PPBC评分及USS评分比较

2.5 不良反应

A1、A3组各1例患者发生轻度头晕,A2组1例患者发生心动过速,B2、B3组各1例患者发生短暂性低血压，均症状轻微，后续观察中自行缓解。无严重不良反应出现。

3 讨论

输尿管结石约占所有尿路结石的20%，约70%的输尿管结石位于远端[5]。约80%的输尿管远端结石患者可出现类OAB样膀胱刺激症状，如尿急、尿频，甚至尿失禁，这可能与结石刺激膀胱出现逼尿肌的过度活动有关[6]。临床工作中，部分输尿管远端结石患者因难以耐受膀胱刺激症状，而主动寻求外科干预，增加了住院率、诊疗费用及有创治疗的并发症。欧洲及亚洲泌尿外科学会均建议对直径<10.0 mm的输尿管结石使用MET[7-8]。常用的MET药物包括AB[9]、钙通道阻滞剂[10]、磷酸二酯酶5抑制剂[11]及类固醇激素[12]等。AB是最常用的MET药物，通过抑制远端输尿管平滑肌上的α1D受体，从而降低输尿管平滑肌的紧张度和不规则蠕动的频率以促进排石。AB虽可提高输尿管远端结石的SER、减少肾绞痛发作次数，但并未有效缓解结石对膀胱的刺激症状[13]。AB联合抗胆碱药虽能改善膀胱刺激症状，但SER并不优于AB单药治疗[14]；且抗胆碱药存在相对明显的口干、眼干及便秘等副作用[15]。

对于输尿管远端结石，理想的MET药物应既能扩张输尿管以促排石，又能改善膀胱刺激症状。米拉贝隆作为新型β3受体激动剂，对OAB的疗效与经典的抗胆碱药相当或略优[16]，不良反应发生率与安慰剂相当[4]，已成为OAB治疗的一线药物。近年来的研究结果表明，远端输尿管组织中存在β受体mRNA的表达，且β2、β3受体激活后使输尿管扩张，其中β3受体作用最为明显，有学者认为β3受体激动剂具有扩张输尿管的潜力[3]。理论上分析，使用米拉贝隆既可激活逼尿肌中β受体而改善膀胱刺激症状，又能激活远端输尿管β受体使输尿管扩张而促进结石的排出[17]。

本研究为探讨米拉贝隆在输尿管远端结石的排石效果，与最常用的MET药物——AB(盐酸坦索罗辛)及对照药物(双氯芬酸钠)进行对比分析。针对主要观察终点的结果发现：(1)结石直径<5.0 mm时，盐酸坦索罗辛+双氯芬酸钠、米拉贝隆+双氯芬酸钠与单用双氯芬酸钠均未明显影响SER及SET；(2)结石直径为5.0～10.0 mm时，盐酸坦索罗辛+双氯芬酸钠、米拉贝隆+双氯芬酸钠治疗后的SER均明显高于单用双氯芬酸钠，盐酸坦索罗辛+双氯芬酸钠与米拉贝隆+双氯芬酸钠治疗后SER的差异无统计学意义；盐酸坦索罗辛+双氯芬酸钠治疗后的SET较其他方案明显缩短，米拉贝隆+双氯芬酸钠与单用双氯芬酸钠治疗后的SET的差异无统计学意义。针对次要观察终点的结果发现：在肾绞痛发作次数、PPBC评分和USS评分方面，盐酸坦索罗辛+双氯芬酸钠、米拉贝隆+双氯芬酸钠治疗后均较单用双氯芬酸钠明显减少，但米拉贝隆+双氯芬酸钠的改善程度明显优于盐酸坦索罗辛+双氯芬酸钠。由上述研究结果可见，对于直径<5.0 mm的输尿管远端结石，MET干预(米拉贝隆或坦索罗辛)并未明显影响SER及SET。但对于直径5.0～10.0 mm的输尿管远端结石，米拉贝隆与坦索罗辛均可提高SER，且两者效果相当；米拉贝隆在肾绞痛发作次数、膀胱刺激症状方面的改善效果优于坦索罗辛。或许AB联合米拉贝隆的MET方案可进一步提高SER、缩短SET，值得进一步研究及探讨。

本研究与其他同类研究的差异：(1)米拉贝隆对于直径<5.0 mm输尿管远端结石的SER及SET均无明显影响，这与其他同类研究结论相悖[18]。可能与其他研究观察周期过短(仅2周)有关，直径<5.0 mm的输尿管结石即使无药物干预在观察4周后SER也可达70%及以上[19]。(2)本研究使用PPBC、USS量表评估膀胱刺激症状[20]。因尿路结石患者通常被要求增加饮水量，个体饮水量的差异对排尿/夜尿次数有明显的影响，如使用膀胱过度活动症量表或国际前列腺症状评分表可能会对膀胱刺激症状的评估产生较为明显的误差。PPBC反映膀胱刺激症状对患者日常生活的困扰，USS反映患者尿急程度的自我评估，这2个量表简便、可信度高，可避免因饮水量等因素导致的误差。

本研究的不足：(1)未设置安慰剂对照。因观察周期较长，如仅使用安慰剂治疗，患者可能会因反复出现肾绞痛而增加住院及手术干预的概率。(2)结石排出依靠过滤尿液或定期复查超声确定，可能存在一定的偏差。(3)在次要指标中，对于USS评分、PPBC评分仅观察了治疗后1周的情况。因1周后结石陆续排出体外，剩余样本量小，对比分析可能导致偏差。

综上所述，米拉贝隆对于直径<10.0 mm的输尿管远端结石患者肾绞痛发作次数、膀胱刺激症状的改善效果优于盐酸坦索罗辛；米拉贝隆可提高直径为5.0～10.0 mm的输尿管远端结石患者的SER，效果与盐酸坦索罗辛相当。米拉贝隆或可成为MET有潜在前景的药物。