稀释性低钠血症发病机制及其治疗策略的研究进展

王淑园 杨宝学

天然药物及仿生药物国家重点实验室，北京大学基础医学院药理学系，北京，100191，中国

低钠血症，即血钠水平低于135 mmol·L-1。根据血钠水平的不同，可分为轻度低钠血症（130～135 mmol·L-1），中度低钠血症（125～129 mmol·L-1）和重度低钠血症（＜125 mmol·L-1）。广义上，低钠血症可分为消耗性低钠血症和稀释性低钠血症。前者由体内钠排出量增加，导致剩余钠量减少而引起，主要由一些利尿药引起，尤期是噻嗪类利尿药，长期服用该类利尿药的患者在十年内出现低钠血症的概率高达30%。后者一般与水排泄障碍相关，即整体水量增多，总体钠不变或轻度增加。当然极限运动员（马拉松、三项全能）单纯的水摄入过多导致的低钠血症也属于稀释性低钠血症［1-2］。临床上消耗性低钠血症一般可通过补充外源钠缓解症状，而稀释型低钠血症在补充外源性钠的同时，还需要严格限制水摄入，严重情况下需要根据病因同时给予强效利尿药或者V2受体（V2receptor，V2R）阻断药，甚至需要手术治疗。

1 肝硬化腹水型低钠血症

肝脏是体内重要的器官，具有糖原储存、蛋白质代谢、糖脂代谢、解毒、免疫等功能。肝硬化是一种肝脏疾病，会导致不同程度的微循环、大体血管解剖结构以及肝脏显微结构的破坏或改变，并会出现大量再生或正在再生的肝纤维隔，导致假小叶形成，最后肝脏变形，逐渐硬化［3］。据WHO 不完全统计，在中国，15 岁以上男性肝硬化患者死亡率为14.6 人/10 万，女性死亡率为8.3 人/10 万。大概有20%的肝硬化患者出现腹水［4］，而稀释性低钠血症是肝硬化腹水患者最常见的水电解质紊乱，约占50%左右。伴随低钠血症的肝硬化患者预后差［5］。稀释性低钠血症导致肝移植后患者死亡率增加［6-7］。

1.1 发病机制

目前，肝硬化腹水的机制仍未阐明，最令人普遍接受的是“外周动脉血管舒张”假说［8］（Fig.1），具体如下：

肝硬化会出现肝血窦结构改变（包括肝血窦毛细血管化、再生结节）以及肝内循环血管收缩［9］，进而导致门脉高压，激活血管舒张因子，例如：一氧化氮（nitric oxide，NO）、一氧化碳（carbon monoxide，CO）等，引起参与内脏循环的动脉舒张。疾病早期在体液循环体积不变的情况下，动脉舒张，回心血量减少，为了弥补有效循环体积的减少，心输出量以及心率代偿性增加。但随着疾病的进展，心脏的代偿不足以弥补循环血量的减少，动脉压力下降，压力感受器激活，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）、交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）被激活，动脉压升高，甚至恢复正常［10］。

另外，还有人提出肝硬化与细菌过度生长、肠道菌群失调和肠道通透性增加有关。细菌从肠腔进入体循环，导致内毒素血症。细菌代谢产物以及病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）与相应的模式受体结合，调节下游促炎因子的产生，NO增加，从而引起参与内脏循环的动脉舒张［11］，进而加剧循环血量充盈不足，激活压力感受器以及主要相关通路（Fig.1）。

1.1.1 肾素/血流动力学途径

动脉舒张，造成动脉压力下降，可能会导致肾灌注力下降或肾交感神经系统激活，引起肾素暂时性释放，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，促进醛固酮分泌，导致血液中醛固酮含量升高。血液中醛固酮从远曲小管末端上皮细胞基底膜进入主细胞，与细胞中盐皮质激素受体结合，触发一系列基因表达的变化，包括刺激丝苏氨酸激酶SGK1 基因转录水平提高，血清及糖皮质激素诱导型蛋白激酶1（serum and glucocorticoidregulated kinase 1，SGK1）蛋白表达水平升高。在磷酸肌醇依赖性蛋白激酶2（3-phosphoinositide dependent kinase-2，PDK2）以 及PDK1刺激下［12］，SGK1 蛋 白磷酸化（活性形式）水平可能增加［13-16］。一方面磷酸化SGK1 通过促进上皮钠通道（epithelial Na channel，ENaC）蛋白加工和转运，增加ENaC 蛋白表达水平［17］。另一方面磷酸化SGK1 促进泛素连接酶Nedd4-2 磷酸化，阻止Nedd4-2 与ENaC 作用，即阻止胞质内的ENaC泛素化降解，导致细胞重吸收钠离子能力增强［14］。另外有报道表明NO 对ENaC 有抑制作用［15］。SGK1 还可能可以通过与iNOS 形成复合物，导致由iNOS 催化产生的NO 减少，从而减弱NO 对ENaC 的抑制作用［16］。此外醛固酮还可能以一种无特征的转录后翻译机制降低Nedd4-2 的表达［18］，从而减少ENaC 泛素化降解。

Fig.1 Mechanism of diluted hyponatremia occurred in cirrhosis

还有人认为血流剪切力可能通过调节α-ENaC 亚基天冬酰胺糖基化，形成N-聚糖，影响ENaC 表达以及开关状态［19］。

ENaC 活性增强，引起钠离子重吸收增加，导致尿液在一定程度上被稀释。由于细胞内钠离子暂时性增加，胞内渗透压暂时性升高，渗透压的改变可能会刺激抗利尿激素的分泌，引起集合管上水通道蛋白2（aquaporin 2，AQP2）大量表达，水的重吸收增加，且水重吸收强于钠离子重吸收。整体而言，体内血容量增加，钠离子水平也增加，但钠离子相对血容量增加少，因此导致稀释型低钠血症的发生。

1.1.2 SNS 系统-精氨酸加压素途径

精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP），又称抗利尿激素，是一种多肽类激素，在体内主要通过调节肾脏的抗利尿作用，维持血浆渗透压在一个较窄的范围，维持体液平衡［20-21］。在肝硬化腹水伴随低钠血症的情况下，患者外周动脉舒张，压力感受器激活，刺激下丘脑神经元细胞分泌AVP，AVP 通过轴突运送到神经垂体，并进一步入血［21］。血液中AVP 增加，与各种细胞上表达的AVP 受体结合，发挥不同的生理作用。此外压力感受器激活也会刺激SNS 系统，进一步促进AVP的非渗透性释放。

一方面AVP 主要通过作用于肾脏集合管主细胞基底膜的V2R，启动级联反应［22-23］，促进胞浆内的AQP2 上膜（主细胞顶膜），影响水电解质平衡。V2R为G 蛋白偶联受体，与AVP 结合后，刺激G 蛋白释放，激活腺苷酸环化酶，环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）合成增加，活化蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。PKA 促进AQP2 磷酸化，磷酸化的AQP2 通过细胞内小泡以及其他细胞骨架进一步上膜表达，发挥转运水的作用［24-25］。有文献表明磷酸化AQP2 上膜还依赖于Rab7、Vps35［26］。此外，PKA还可通过抑制Rho（可能会促进肌动蛋白应力纤维的增多）和F-actin 的解聚［27-29］，消除AQP 上膜的物理屏障。近期，有文献表明氟康唑可能通过非AVP 依赖途径（通过抑制Rho，促进F-actin 解聚）促进AQP2 上膜表达［29］。此外还存在其他分子，例如：H2S［30］、Ca2+［31］等，影响AQP 的表达或上膜，这里不做具体讨论。另外AVP 还可以促进AQP2 mRNA 的合成［32］。

PKA 也能激活ENaC，促进钠离子重吸收［33］，但AVP 对ENaC 的激活可能是对AQP2 激活的补充，为了平衡体内水稳态，而不是单纯的维持体内钠离子的平衡［34］，所以由AVP 引起的ENaC 表达增加或者活性增加对钠水平衡作用不大。与醛固酮相比，AVP 对ENaC 的调控更迅速，通常发生在几秒以内。

由于AQP2 在集合管主细胞顶膜大量表达，导致原尿中大量水被重吸收进入胞质，又受管腔-间质渗透压梯度驱动，经由主细胞基底膜表达的AQP3、AQP4进入体内循环［13，35-36］，血容量变相增加。

1.2 临床表现

临床表现除肝硬化外，患者会出现难治性腹水以及水肿样。根据血钠的水平高低，会出现恶心、神志不清、头痛、呕吐甚至心肺骤停、癫痫、深度嗜睡、昏迷等症状，但一般而言慢性低钠血症症状较轻，不易察觉［1］。

1.3 治疗方案

稀释性低钠血症患者应通过增加肾脏无溶质游离水排泄进行治疗，最终目标是减少循环中相对于钠的过量水。临床上没有专门针对肝硬化腹水导致的低钠血症的治疗方案。以下为根据文献［3，5，10，37-38］总结的可能缓解肝硬化腹水型低钠血症的方法。

1.3.1 限水排水治疗

稀释性低钠血症是由于体内水量相对钠增加所引起的，所以在治疗过程中一定要限制水摄入。正常人水摄入量为每天1.5～3.0 L，稀释性低钠血症患者应在保持人体所需最低水摄入量外，尽可能少摄入水，即控制饮水量在每天1～1.5 L。但治疗效果很有限。

对于体内水潴留严重的患者，可使用利尿药（螺内酯、呋塞米），并适当补充氯化钠，因为单独使用螺内酯会引起血钾增高，所以在治疗的过程中有时候需要与增加钾离子排泄的袢利尿药（呋塞米）联用。另外需要实时监测血钠水平，尤其是前24 小时必须监测，防止由于血钠纠正过快发生髓鞘溶解症［39］。

V2R 阻断药是新一代的利尿药，可通过阻断AVP与受体的结合，使得AQP2 表达降低，无溶质水排泄增加，发挥利尿作用。中国2018 版肝衰竭诊疗指南已将托伐普坦作为治疗肝衰竭伴随低钠血症以及顽固性腹水的新措施。但由于托伐普坦有较明显的肝损害，严重的水中毒，其益是否大于弊仍需具体情况具体分析，进一步对托伐普坦的临床研究仍有必要性［40］。近期，利伐普坦作为新一代的V2R 阻断药进入人们的视野，其被证明与托伐普坦有类似的药理学功能，且不会对肝脏造成损伤，也许可作为新的治疗稀释性低钠血症的临床药物［41］。

1.3.2 白蛋白辅助治疗

有临床研究发现米多军（血管收缩药）联合白蛋白使用可提高血钠浓度，可能是通过降低患者血中肾素含量和醛固酮含量来发挥降低血钠的作用，但患者存活率并没有提高，并发症也没有改善［42］。在正常药物治疗下，长期静脉注射人白蛋白，患者生存期明显延长，腹水有效缓解，且利尿药等引起的电解质失衡副作用发生率降低，患者的生存率和生活质量有一定的提高［43］。静脉注射白蛋白可能通过增加有效血容量，减弱RAAS 系统的激活、非渗透压性抗利尿激素分泌，改善肾脏再灌注状态，从而改善低钠血症［44］。这提示在治疗肝硬化腹水引起的低钠血症患者可联合注射白蛋白进行辅助治疗。

1.3.3 其他

高渗氯化钠在临床上被用于治疗肝硬化伴随严重性低钠血症，但疗效有限且会导致腹水、水肿加剧，因此不推荐单独用于治疗稀释性低钠血症。

另外文献报道腹腔穿刺容易造成循环障碍，进一步加剧肝腹水以及低钠血症，故当伴随低钠血症的情况不能采用腹腔穿刺术，但该情况可以通过和白蛋白联用减轻［45］。

较反复腹腔穿刺而言，经颈静脉肝内门体静脉内支架分流术（transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPSS）是肝硬化腹水患者首选的治疗方案，能更好的改善腹水，提高患者的生存率，但若患者出现血钠降低会大大增加术后死亡率［46］。但肝硬化表现严重、MELD 评分高、Child-Pugh 评分高、伴随肝性脑病或者65、70 岁以上老年患者不能进行内静脉分流术［46］。

2 抗利尿激素分泌失调综合征

抗利尿激素分泌失调综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH），由多种因素导致内源性AVP 分泌过多，导致体内水潴留，血浆渗透压下降，尿钠排出量增加，血钠低于正常值而导致的一种综合征。SIADH 一般不会出现水肿的症状。该综合征于1967 年被William Schwartz 和Frederic Bartter 首次发现，并制定了经典的SIADH 诊断标准，至今仍在沿用。临床上引起SIADH 的疾病主要有：癌症（肺癌、淋巴瘤、尤文肉瘤、胃癌等）；中枢系统疾病（脑积水、脊髓病变、系统性红斑狼疮等）；药物诱导（相关刺激AVP 释放药物，例如：去氨加压素、尼古丁、三环类药物等）；肺部疾病（肺炎、肺气肿、哮喘、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）等）；其他表现（落基山斑疹热、艾滋病以及艾滋病病毒感染早期、恶心等）［1，47-48］，由此可见，很多疾病导致的低钠血症都是以SIADH 为基础，所以对SIADH病理基础、治疗方法的研究十分必要。

2.1 发病机制

2.1.1 AVP 的释放

AVP 的前体蛋白（含164 个氨基酸）在下丘脑视上核与室旁核合成，并裂解为信号肽、AVP（含9 个氨基酸）、神经物理素II 以及肽素（copeptin，含39 个氨基酸并富含亮氨酸）。AVP 被储存在垂体后叶神经分泌颗粒中，当细胞外环境渗透压异常升高，刺激下丘脑前核的渗透感受器（位于血脑屏障外侧），阳离子通道开放，触发膜去极化、启动胞内信号传导，并促使AVP 从垂体后叶释放进入全身循环［49-50］。此外血容量的改变也会刺激位于心脏的容量感受器，促进AVP 的释放。另一方面，AVP 是下丘脑-垂体-肾上腺轴中一个关键因素，其分泌受肾上腺皮质激素（adreno cortico hormone，ACH）的严格控制［21］，但同时又能与促肾上腺皮质激素释放激素协同作用，刺激促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）从垂体前叶释放［50］。

除上述中枢性释放AVP 外，SIADH 患者通常伴随着AVP 的异位释放，即肺、胰或者其他发病器官异位产生AVP 并释放入血，但涉及的信号通路仍不清楚［48］，中枢系统疾病导致的蛛网膜下腔出血可能调节AVP 的释放［51］。

2.1.2 AVP 受体及作用

AVP 受体主要有三种亚型：V1a、V1b以及V2受体，均为G 蛋白偶联受体。V1aR 主要表达于血管平滑肌细胞、心肌细胞、非小细胞肺癌以及肾脏、肝脏、脑、乳腺等器官腺体［52］。V1bR 主要分布在胰腺、垂体前叶、肾上腺髓质等外分泌腺，此外V1bR 也在中枢神经系统（海马体、室旁核和嗅球区）以及结肠表达［53］。V1a、V1b受体均与Gq/11 结合，激活磷酸酯酶C（phospholipase C，PLC），肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP3）以及甘油二酯（diacylglycerol，DG）生成。IP3作为第二信使与胞内IP3受体结合，刺激内质网Ca2+释放，引起一系列生理反应［54］。其中V1aR 介导血管收缩、血小板聚集、离子化刺激、心肌蛋白合成［55］，V1bR 与ACTH、胰高血糖素、肾上腺素分泌有关［56］。V2R 表达部位没有V1R 丰富，主要集中在肾脏（髓袢升支粗段和集合管主细胞），少量表达于脑部［21，24］。V2R 主要与Gs 结合，进而启动下游cAMP/PKA 通路，刺激AQP2 上膜以及表达（具体参照1.1.2）。

2.1.3 其他

由于细胞外液迅速增加，导致细胞暂时处于一个低渗环境，从而降低了AQP2 mRNA 的丰度，集合管重吸收水减少，尿量有一定增加，细胞外液逐渐接近正常水平。另一方面循环血容量增加，RAAS 系统被抑制，醛固酮分泌减少，ENaC 活力下降，钠离子重吸收减少（参照1.1.1）。

此外，多种因素能导致心房利钠肽分泌增加，肾小球滤过率增加，集合管对氯化钠的重吸收减少，尿钠排泄增加［57］。利钠肽还可以抑制AVP 的分泌［58］，集合管水重吸收减少。另外肾前列腺素分泌，激肽系统激活等都会增强肾钠排泄，最终钠代谢处于一个负平衡状态，产生一个新的“等容”状态［48］。

2.2 临床表现

除原发病的临床表现外，主要临床表现为低钠血症，症状轻重与AVP 分泌量和水负荷相关。SIADH患者会出现尿浓缩功能紊乱，尿渗透压一般高于100 mOsm·kg-1，在未进行钠摄入限制时，尿钠浓度高于20 mmol·L-1，值得注意的是，该综合征患者不会出现明显的水肿［59］。

2.3 治疗方案

2.3.1 病因治疗

首先应立即停用可能造成SIADH 的药物，并观察是否能自行缓解。对于肿瘤引起的SIADH 患者，在能力范围内尽可能地切除肿瘤，很多情况下肿瘤切除不能实现，则可通过放射以及药物治疗，消除或者缓解原发病，SIADH 症状便有可能减轻或消失。而肺部或中枢系统感染诱发的SIADH，可用抗菌药治疗［49］。

2.3.2 液体限制

液体限制是治疗SIADH 的主要方法。一旦被诊断为SIADH，需要根据Frust 公式计算尿液/血浆电解质的比值（U/P electrolyte ratio），估算患者排泄无电解质水能力，并根据比值制定不同的限水方案［60］。具体如Tab.1 所示：

Tab.1 Furst formula

2.3.3 尿素干预治疗

口服尿素可通过提高肾内尿素浓度，从而导致水排泄增加，用于SIADH 患者低钠血症的治疗，并且可以保护患者不受血钠纠正过快而导致的渗透性髓鞘综合征影响［61-63］。

2.3.4 药物治疗

当不能通过以上治疗缓解或消除，或者在不清楚病因的情况，可以使用V2R 阻断药进行治疗［49］，但需要解除水的限制，否则可能会导致血钠升高过快，从而引起不必要的副反应。

此外，当由恶性病变继发引起SIADH 并不伴随肝硬化的患者，在限水无效的情况下，可以使用地美环素治疗［60］。

3 充血性心力衰竭

充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）又称为慢性心功能不全，即在正常充盈状态，由于各种病理性因素导致心脏泵出的血量不能满足全身的需求，是心脏类疾病的终末期阶段。据统计，全球大约有2.6亿人受心衰折磨，仅在美国，患者数就高达570 万，且每年约有67 万新增病例［64］。心力衰竭可分为急性心力衰竭和慢性心力衰竭。慢性心力衰竭患者会随着病程症状加重，给患者带来极大的经济负担和生活不便。目前将其按射血分数分类较为常见，即可分为射血分数保留型心力衰竭（HF with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分数降低型心力衰竭（HF with reduced ejection fraction，HFrEF）。前者主要由心脏纤维化以及心室顺应性降低引起的；后者则是因为组织缺氧（氧化应激）、营养缺乏以及有毒的代谢产物（肠道微生物）导致心脏相关细胞死亡，从而导致心脏收缩能力下降［65］。几项临床研究表明，低钠血症与心衰患者的不良预后和生存期缩短有关［66］，此外，与再住院率和主要并发症的增加也有一定关联。心衰患者会出现低钠血症并发症，而临床治疗不当也会引发低钠血症，例如噻嗪类利尿药过度使用、低渗补液使用不当等。下面具体介绍心衰引起的低钠血症并发症的发生机制。

3.1 发病机制

3.1.1 心力衰竭的形成

当由于血流动力学改变以及其他药物因素等导致心肌受损时，机体内部会启动再生机制，缺血和坏死的细胞释放的病原体相关的分子模式以及损伤相关的分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP），会与细胞膜上的Toll 样受体（toll-like receptor，TLR）以及胞内NOD 样受体（nucleotide binding oligomerization domain-like receptor，NLR）结合，激活免疫细胞（包括中心粒细胞、单核细胞以及巨噬细胞），并释放促炎性细胞因子（例如：IL-1、IL-6、IL-8 以及TNF）、趋化因子，清除不可修复的受损或死亡细胞，并通过形成瘢痕修复梗死区，来保持心脏的完整性［65，67］。除此之外，细胞因子和趋化因子还能活化募集B 细胞和T 细胞，激活适应性免疫［67］。早期，这些细胞触发的炎症反应是伤口愈合的重要因素。但由于后期的过度表达或者失衡，免疫细胞释放的炎症因子在区域长期存在，可能会浸润远端正常细胞，导致慢性炎症的产生［65］，最后引起心室泵血和（或）充盈功能低下。

近年来有研究者提出心力衰竭可能与肠道菌群有关。慢性心力衰竭往往会诱发炎症以及氧化应激，从而损坏肠道上皮功能，导致营养物质吸收减少，肠道菌群代谢产生的有毒物质容易被上皮吸收，可能会改变体内代谢状态以及炎症水平，从而进一步加重症状［68］。另外有研究表明心力衰竭患者肠道菌群组成发生改变［69-70］，可能与心力衰竭有关，但因果关系暂未明确。

3.1.2 低钠血症的形成

3.1.2.1 AVP 的非渗透性释放 心衰患者每搏输出量减少，心输出量随之减少，导致有效循环血容量减少，位于颈动脉窦、主动脉弓、左心室以及肾脏的传入小动脉压力感受器敏感度降低，驱使AVP 非渗透释放。虽然由于体内水潴留，渗透压降低，位于中枢的渗透压感受器极其敏感，AVP 释放降低，但其作用比较微弱，被动脉充盈不足对AVP 的正性调节所覆盖，体内AVP 水平升高［71］。V2R 激活，AQP2 表达增加，肾脏集合管水重吸收增加（具体参照1.1.2）。另外AVP 与表达在血管平滑肌的V1aR 结合，激活IP3信号通路，细胞内Ca2+增多，小动脉血管收缩，心脏后负荷增加；静脉收缩，心脏前负荷增加。位于心肌细胞的V1aR 激活，引起冠状动脉收缩，直接导致心肌缺血。此外，V1aR 激活可以增加心肌细胞的蛋白质合成。这些都会导致心室壁应力增加，左心室扩张、肥大，进一步加重心输出量减少的状态［71-72］。

3.1.2.2 SNS-RAAS 系统激活 心输出量减少，肾脏SNS 激活，一方面促使肾脏小血管收缩（入球小动脉收缩程度比出球小动脉大），肾小球毛细血管血浆流量减少，肾小球滤过率下降，远端小管溶液体积减少。在很大程度上，远端小管内溶液体积决定了尿液浓缩的水平，所以水排泄减少［73］。另一方面，SNS 系统的激活也会促进AVP 的分泌，AQP2 表达增加，水在集合管重吸收增加。

RAAS 系统过度激活，血管紧张素II 刺激醛固酮的分泌增加，近端小管钠水重吸收增加，远端小管内流量降低，钠水重吸收减少，此外，血管紧张素II 激活NADPH 氧化酶，导致活性氧的形成。氧化应激的增加增强了负性肌力作用，诱导心脏重塑［74］。另外血管紧张素Ⅱ会激活渴觉中枢，增加饮水量。

心力衰竭患者心房肽的分泌也有所增加。心房肽具有排钠利尿、扩张血管和抑制肾素和醛固酮作用。但与SIADH 不同，内源性心房肽不足以抵消SNS、RAAS以及肾上腺素能的作用［71］，不能很好的发挥利尿作用。

3.2 临床表现及治疗方案

心衰伴随低钠血症临床表现除原发病心衰的临床症状外，和肝硬化类似，会根据血钠水平的高低有不同的胃肠道和神经系统症状。治疗方案总结如下：

3.2.1 液体限制

同肝硬化，限制液体和盐的摄入是治疗心衰并发低钠血症的基础，但是其可行性和有效性很有限。临床上一般将袢利尿药作为高容量低钠血症（肝硬化、心衰等引起）的一线治疗药物。但需要密切监测血中电解质的变化，防止因矫正过快引起的渗透性脱髓鞘症，甚至导致患者死亡。同样静注高渗盐水虽能很快矫正血钠水平，但在临床使用中风险很大，极其容易过度矫正，不被推荐单独使用。一般推荐袢利尿药（例如：呋塞米）和高渗盐水同时使用，并持续补钾［75］。

3.2.2 病因治疗

对于轻中度的低钠血症（血钠水平＞125 mmol·L-1）首先要确定并消除病因，例如因为噻嗪类利尿药过度使用引起的低钠血症，进行停药以及补充外源性钠处理即可。同样的若是由于过度或不当补充非肠道液体（低渗补液）导致的肾脏排水功能障碍，也可以通过停止补液进行补救［76］。

可通过改善心肌功能，缓解低钠血症［2］，具体如下：

①正性肌力药和血管舒张药，增加心输出量、提高有效循环体积，减少AVP 的非渗透性释放。

② 肾素-血管紧张素系统阻断药，增加肾血流，降低近端小管对钠、水的重吸收。

③钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SDGT 2）抑制药，达格列净可以改善心肌功能、减少心脏重塑，降低心衰和心血管疾病患者的死亡率［77］。有临床试验表明在2 605 例不伴发2 型糖尿病的心衰患者中，达格列净显著降低了27%的心血管死亡以及心衰风险。

④ 潜在靶点：盐诱导激酶抑制［78］、典型瞬时受体电位通道抑制剂［79］等都可能通过影响心肌重塑、防止心脏压力过载等发挥保护心脏的作用。

此外，从治疗的角度来看，阻断V1aR 可能改善血流动力学、预防或逆转左心室重构，而V2R 阻断药可能有助于缓解充血，并减少对循环利尿药的依赖。理论上，同时阻断这两种受体比单独阻断其中任何一种更好［80］。考尼伐坦，非选择性的AVP 受体阻断药已被成功应用于治疗失代偿心衰伴发低钠血症患者［81］。

4 小结及展望

通过对并发稀释性低钠血症疾病的认识，不难发现目前除了病因治疗外，限制液体的摄入是治疗低钠血症的关键。但当限水处理无法缓解低钠血症的症状，往往会使用袢利尿药（呋塞米）联合静注高渗氯化钠或者AVP 受体阻断药进行强制排水处理。但由于袢利尿药作用于髓袢升支粗段，靶点主要为Na+-K+-2Cl-共转运体2（NKCC2），但其在发挥利尿作用的同时，可间接增加K+的分泌，长期使用将导致低钾血症，可能会对患者造成生命威胁。而AVP 受体阻断药价格昂贵，且由于AVP 受体分布及cAMP 通路影响的广泛性，极易产生副作用，尤其是肝脏损害。无论传统利尿药还是V2受体阻断药利尿作用都较为显著，会给患者带来渗透性脱髓鞘的风险，因此需要密切监视血钠的变化，尤其是药物使用后24 小时，给医疗工作者和患者带来极大的不便。因此能否开发新型的利尿药用于治疗稀释性低钠血症至关重要。

肾脏外髓间质和内髓间质的渗透压梯度是肾脏发挥尿浓缩功能的基础。前者主要是由NaCl 的重吸收形成，后者主要是由尿素形成。目前用于治疗低钠血症的利尿药如上所提及，均为靶向离子通道或者和水通道相关的蛋白，而临床上没有通过改变肾髓质尿素的浓度梯度而渗透利尿的药物。尿素通道蛋白（urea transporter，UT）是一类选择性通透尿素的膜通道蛋白，UT 敲除小鼠模型显示，该靶点缺失不会引起血清电解质水平的改变，产生的利尿作用不如呋塞米强［82-83］，但正是因为如此可以减弱由于血钠恢复过快引起的渗透性脱髓鞘，也可避免传统利尿药（呋塞米）治疗低钠血症所引起的钾离子丢失的副作用。目前已有一些文献报道［84-87］相关的尿素通道蛋白抑制剂，可以在大小鼠体内产生利尿效果，并在大鼠SIADH 模型［88］中证明，尿素通道蛋白抑制剂可缓解SIADH 引起的低钠血症，但目前研究仍比较有限，因此对尿素通道蛋白抑制剂的深入开发可能会给稀释性低钠血症患者带来新的机遇。