镁在偏头痛发病机制及治疗中的研究进展

张丽环 楚 宝 张晓燕 孙莹茹 宫春东 王贺波

1.河北北方学院研究生院，张家口，075000，中国

2.河北医科大学研究生院，石家庄，050017，中国

3.河北省人民医院神经内科，石家庄，050051，中国

2016 年全球疾病负担研究将偏头痛列为世界上第六大致残性疾病，在人类疾病谱中排名第二［1］。偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，我国偏头痛发病率为 9.3%，女性与男性发病率之比约为 3∶1［2］。目前关于偏头痛发病机制有多种假说，血管源学说、神经学说、三叉神经血管学说是三种经典学说，近年来对生化、氧化应激、基因等发病因素研究较多［3］，最新研究表明偏头痛发病可能与镁（magnesium）相关［4］，镁缺乏会导致心脏和神经功能紊乱。对镁在偏头痛发病机制及治疗中的研究进展进行综述，以期为临床治疗偏头痛提供更多理论依据。

1 镁的生物学活性

镁是一种重要的矿物质，与人体生理活动关系密切，作为300 多种酶促反应的辅助因子调节人体的各种生化反应，包括蛋白质合成、葡萄糖代谢与利用、多核苷酸合成、细胞能量的产生和储存、信号转导、线粒体膜的稳定及神经冲动的产生和传导等［5］。近年来大量研究证实镁含量降低与许多慢性疾病和炎性疾病相关，如偏头痛、高血压、糖尿病、动脉硬化、骨质疏松症、支气管哮喘、阿尔茨海默症、注意缺陷多动障碍、子痫前期、心血管疾病等［6］。大多数偏头痛患者补充镁后症状得到相应改善。镁与其他“补充疗法”（一些β-受体阻滞剂和抗抑郁药）被列为“可能有效”的疗法［7］。美国神经病学会（American Academy of Neurology，AAN）指南［7］将补充镁作为成人偏头痛预防性治疗的B 级疗效证据。加拿大头痛学会（Canadian Headache Society，CHS）［8］也强烈建议使用镁预防偏头痛，瑞士头痛协会［9］将镁列为有证据的替代品，可用于儿童和孕妇的偏头痛治疗。

2 镁在偏头痛发病机制中的作用

近年关于镁在偏头痛发病机制中的研究日趋广泛，目前镁在偏头痛发病机制的作用主要包括以下几点：

镁参与所有与三磷酸腺苷（adenosine triphophate，ATP）形成和利用有关的能量代谢反应。低镁可使ATP酶活性降低，引发神经功能传导异常。低镁促使细胞膜去极化和过量的钙离子（Ca2+）内流，触发谷氨酸释放，促使神经元去极化并提高细胞内Ca2+浓度，诱发谷氨酸进一步释放，导致严重的神经元功能障碍，从而引起偏头痛［10］。

镁可以抑制血管的过度收缩［11］。刺激血管内皮细胞产生前列环素，抑制内皮源性收缩因子、血管紧张素、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）或兴奋性氨基酸（excitatory amino acids，EAA）等引起的血管收缩，提高缺血脑组织的局部脑血流量［12］。

细胞内游离的 Ca2+是血小板聚集的重要介质，镁可通过降低血小板诱导剂的产生，减少细胞内游离Ca2+抑制血小板的聚集，从而减少5-HT 的释放，降低血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）水平，同时抑制5-HT、前列腺素（prostaglandin E，PGE）等活性［13］。

镁是N-甲基-D-天门冬氨酸 （N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体的非竞争性拮抗剂，可以抑制NMDA受体活性，拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性作用［10，14］。镁缺乏时，促进NMDA 受体激活导致神经元异常兴奋，从而诱发皮层扩布性抑制（cerebral spreading depression，CSD）。镁对NMDA 受体钙离子通道具有闸门调节作用，可抑制Ca2+内流，从而减少谷氨酸释放［15］。

一氧化氮（nitric oxide，NO）在偏头痛的发生中起到重要作用，镁可通过对NO 的影响参与偏头痛的发作［16］。NO 的作用靶点（受体）是可溶性的鸟苷酸环化酶 （guanylate cyclase，GC），NO 与GC 活性基团上的Fe2+结合，激活可溶性鸟苷酸环化酶，使细胞内环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）增加，激活L-精氨酸-NO cGMP 通路，使中枢神经系统过度兴奋，膜电位去极化，从而消除和减弱 Mg2+对NMDA 受体的封闭作用，激活 NMDA 受体，诱导内源性三磷酸肌酸（inositol triphosphate，IP3）合成，引起细胞内钙库释放，产生疼痛和痛觉超敏。镁缺乏时，NO 所致疼痛和痛觉过敏更加明显［17］。Ca2+内流、钙调蛋白依赖的一氧化氮合酶激活从而释放NO，而Mg2+可抑制 Ca2+向细胞内流，从而抑制NO 释放［18］。

细胞外镁是Ca2+内流的天然拮抗剂，缺镁引起的钙超载导致线粒体损害和氧化磷酸化脱耦联，进一步加重能量生成障碍［19］。

镁还有维持细胞膜内外的离子浓度梯度、减少自由基、降低脂质过氧化反应引起的细胞膜损害等功能［5］。

镁可以影响多种神经递质的合成和释放［20］。与偏头痛相关的神经介质有5-HT、儿茶酚胺、去甲肾上腺素、组胺、PGE 等，5-HT 是公认的在偏头痛发作过程中起到重要作用的神经递质，在血管舒缩过程中，5-HT是受体和靶细胞间的介导质物。镁缺乏可促使中枢神经递质5-HT、去甲肾上腺素的释放，导致谷氨酸诱导CSD 的产生从而触发偏头痛。

目前大部分偏头痛患者膳食中镁摄入量不足，镁缺乏与多种疾病相关，肥胖、代谢综合征、咖啡因过度使用［21］是偏头痛的危险因素。

3 镁在偏头痛治疗中的作用

以往研究表明偏头痛患者在偏头痛发作期间血清、唾液及脑脊液中镁含量显著降低［22］，脑磁共振波谱的镁浓度也有所降低［23］。自20 世纪80 年代末以来，口服和静脉注射镁被认为是治疗偏头痛的一种方法。Gaul［24］根据国际头痛学会标准对81 例18～65 岁偏头痛患者进行了调查，口服600 mg 柠檬酸镁或安慰剂12周，试验组偏头痛发作频率降低41.6%，安慰剂组偏头痛发作频率降低15.8%，试验组偏头痛患者的发作周期与用药次数也显著下降。Shahrami［25］的研究表明硫酸镁与地塞米松/甲氧氯普胺联合治疗急性偏头痛疗效相当，是治疗急性偏头痛快速有效的药物。Gertsch 和Loharuka［26］对静脉注射镁作为儿科偏头痛的急性干预措施进行回顾性研究，34 例儿童急性偏头痛患者在急诊科或住院部接受硫酸镁静脉注射（30 mg·kg-1，最高剂量2 000 mg）。治疗结束后，35%的患者疼痛严重程度明显改善，由严重变为中度或轻度，或疼痛评分降低3 分或更多。Chiu 等［27］在2016 年进行了一项包括大量随机临床试验样本的荟萃分析，其中11 项研究调查了静脉注射镁对急性偏头痛的影响，10 项研究调查了口服镁对预防偏头痛的影响［28-29］。研究发现静脉注射镁治疗急性偏头痛，给药24 h 内患者病情得到显著缓解，口服镁可以显著降低偏头痛发作频率和发作强度［30］。Baratloo［31］比较静脉滴注2 g 硫酸镁和60 mg柠檬酸咖啡因对偏头痛的治疗作用，虽然2 组患者疼痛评分在1 h 内都有所改善，但硫酸镁组患者的疼痛评分较咖啡因组改善更明显。Kasmaei［32］的一项横断面研究比较了酮咯酸和硫酸镁对偏头痛的治疗效果，2 组患者分别给予30 mg 酮咯酸和1 g 硫酸镁，分别于给药1、2 h 后进行疼痛评分，结果显示酮咯酸和硫酸镁对偏头痛患者的疼痛控制均有显著效果，且硫酸镁的治疗效果优于酮咯酸。2015 年美国头痛学会报道酮咯酸和硫酸镁可能对急性偏头痛治疗有效（B 级证据）［33］。Luca［34］在一项前瞻性研究中发现，当使用对乙酰氨基酚或布洛芬治疗急性偏头痛时，同时服用镁能更有效降低疼痛强度，并减少治疗期间头痛发作频率。一项关于静脉注射镁治疗急性偏头痛的荟萃分析［25］表明镁补充剂量是每天400 mg，如果耐受，可以提高到1 200 mg，但补充镁可能会对胃肠道产生副作用，如腹痛、恶心和腹泻等，甘氨酸镁和其他氨基酸螯合的镁补充剂很少产生副作用［35］。在一项包括118 名儿童和青少年（3～17 岁）的偏头痛研究中，氧化镁（9 mg·kg-1，tid）组与安慰剂组（对照组）的随机对照试验表明镁对儿童和青少年偏头痛具有一定疗效［36-37］。Assarzadegan等［38］研究表明血清镁水平下降到低于正常水平会使偏头痛发作几率增加35 倍，使用镁补充剂预防偏头痛发作理论上是可行的。Fanny 等［39］回顾性分析了234 例在南加州大学头痛门诊接受镁静脉注射治疗的偏头痛患者，约40%的患者在静脉注射镁后不需要额外肌注止痛药，超过半数（59%）的患者疼痛减程度较之前减轻了30%或更多，平均疼痛评分降低2 分。镁对偏头痛的治疗在我国也有报道，胡昌盛、周良斌等［40］在2010年对丙戊酸镁联合文拉法辛防治偏头痛进行了临床疗效观察，结果表明丙戊酸镁联用文拉法辛治疗偏头痛，疗效确切、毒副作用少，可作为治疗偏头痛首选方案之一。杜文兵等［41］在2013 年对丙戊酸镁治疗偏头痛的有效性和安全性进行Meta 分析，证实丙戊酸镁能够有效治疗偏头痛。

上述多项研究表明，口服或静脉注射镁对预防和治疗偏头痛有一定疗效，但应用镁剂时应认真观察患者的临床表现，有无发生副作用（如血压、心率下降、脸红、出汗、灼热感，腹痛、恶心和腹泻、深腱反射消失、意识改变及呼吸抑制等），若发生镁中毒可用钙拮抗镁的毒性作用。

4 展望

镁可通过对抗血管痉挛、抑制血小板聚集、拮抗EAA 的毒性作用、稳定细胞膜、减少炎症因子及改善抗氧化，促使细胞能量代谢的恢复，维持细胞膜内外的离子浓度梯度、减少自由基、降低脂质过氧化反应引起的细胞膜损害，最终改善线粒体氧化磷酸化、5-HT 神经传递和NO 系统，减少偏头痛发作的频率和严重程度。虽然近期研究表明偏头痛患者血清和脑组织中镁水平均有降低，静脉注射和口服镁在偏头痛的防治方面取得较满意效果，但需要进行更大样本量的随机对照临床试验，以便明确静脉注射和口服镁治疗偏头痛的疗效，更好地将其应用于临床。