蛇毒类血凝酶治疗肺结核咯血的有效性与安全性Meta分析

齐 凯，郑 丽，徐建军，刘小雄，魏益平

(1.江西中医药大学附属医院胸外科，南昌 330006； 2.南昌大学a.第三附属医院消化科，南昌330008； b.第二附属医院胸外科，南昌 330006)

肺结核是常见的呼吸道传染病，具有极强的传染性，同时会给患者造成较大的伤害[1]。咯血是肺结核的常见症状之一，可以出现在不同的病期，有接近50%的肺结核患者有咯血症状，破坏性的病灶、愈合的病变纤维化和钙化的病灶均可引起咯血[2]。小量咯血使患者因紧张、恐惧严重影响其生活质量并加重病情[3]，而中大量咯血，如处理不及时将危及患者的生命[4-6]。目前，内科保守治疗依然为咯血治疗的首选方式，常用的止血药物包括垂体后叶素、蛇毒类血凝酶、酚磺乙胺等[7]。

蛇毒类血凝酶已被广泛应运于内、外科出血疾病，如上消化道出血、支气管扩张咯血、肺结核咯血及各类手术的术后止血。有研究[8-9]显示蛇毒类血凝酶是一种安全的酶类止血剂，不含有神经毒素及其他毒素,仅在血管损伤部位发挥其作用，不影响机体的内凝血及纤溶平衡。高红瑾等[10-12]也证实了蛇毒类血凝酶在内、外科出血疾病中的有效性及安全性。目前，蛇毒类血凝酶在肺结核咯血方面应用的研究多为分散的小样本随机对照试验(RCT)，尚无系统评价，其在有效性及安全性方面还存在争议。因此，本研究运用循证医学的原理及方法，对蛇毒类血凝酶用于肺结核咯血的有效性及安全性进行Meta分析，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1)研究类型：RCT研究，文种只限于中、英文。

2)研究对象：经临床诊断为肺结核伴有咯血症状的患者，年龄、性别、发病时间不限，且无肾功能不全、心力衰竭等其他严重的全身性疾病。

3)干预措施：所有患者入院后均给予抗结核、抗感染及支持等基础治疗，对照组给予非蛇毒类血凝酶(如垂体后叶素、止血敏、氨甲环酸、云南白药、氨基己酸等)治疗，试验组在对照组基础上加一种或数种蛇毒类止血药。所有止血药物的给药方式不限，如肌内注射(肌注)、静脉滴注(静滴)、静脉推注(静推)、气道雾化等均可。

4)结局指标：①有效率；②不良反应发生率；③24 h内复发率。不良反应包括血压升高、胸闷、头晕头痛、心率增快或减慢、腹痛等。

5)排除标准：①每组样本量小于50例的小样本研究；②无对照试验的研究；③试验组及对照组均采用了蛇毒类血凝酶的研究；④试验组用药非对照组基础上加蛇毒类血凝酶；⑤无主要结局指标的研究；⑥重复发表的研究；⑦数据缺失或不全，联系原作者后仍不能获得完整数据的研究；⑧非中、英文文献。

1.2 文献检索策略

中文检索词为：血凝酶、巴曲亭、苏灵、速乐涓、邦亭、立止血、肺结核、咯血、咳血等，英文检索词为：Batroxobin、Hemoptysis、Hemoptyses、Tuberculosis,Pulmonary等。计算机检索PubMed、Web of Science、Clinical Trials Gov、The Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFangData等数据库，检索时限为建库至2019年10月22日。

1.3 文献筛选与资料提取

两位研究者独立进行文献筛选与资料提取，并交叉核对结果，有分歧时则进行讨论或由第3位研究者裁决。资料提取的主要内容包括：文献发表时间、第一作者、研究对象的基线特征、干预措施、样本量、治疗有效例数、不良反应例数、24 h内咯血复发例数等。由两位研究者采用Cochrane手册进行质量评价。

1.4 统计学方法

采用Review Manager5.3软件进行Meta分析。计数资料采用风险比(RR)或比值比(OR)及其95%可信度区间(95%CI)为分析统计量。数据异质性采用Q检验，计算I2。各研究之间异质性较小(I2≤50，P≥0.1)时，采用固定效应模型进行合并分析；研究之间存在明显异质性(I2>50，P<0.1)时，采用随机效应模型进行Meta分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得文献316篇，经逐层筛选后，最终共纳入17篇RCT研究文献[13-29]，共2237例患者。文献筛选流程图及结果见图1。所有文献均为中文文献，纳入文献的基本特征见表1，未检索到符合纳入要求的英文文献。纳入文献偏倚风险评价结果见图2。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入文献的基本特征

图2 纳入文献偏倚风险评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 有效率

共纳入15个研究[13-27]，随机效应模型Meta分析结果显示，试验组有效率高于对照组(OR=4.95，95%CI：3.12～7.85，P<0.000 1)，见图3。

图3 2组有效率比较

2.2.2 不良反应率

共纳入11个研究[14-15,18-19,21-22,24-26,28-29]，根据用药种类的不同，分为2个亚组：1)试验组未用垂体后叶素组(蛇毒类血凝酶单用或者联合垂体后叶素以外的常规止血药)；2)试验组使用垂体后叶素组(蛇毒类血凝酶联合了包括垂体后叶素在内的常规止血药物)。亚组分析结果显示：1)蛇毒类血凝酶单用或者联合垂体后叶素以外的常规止血药时，其不良反应发生率低于常规止血药组(OR=0.03，95%CI：0.00～0.20，P<0.000 1)；2)蛇毒类血凝酶联合了包括垂体后叶素在内的常规止血药物时，2组不良反应发生率差异无统计学意义(P=0.37)。见图4。

图4 2组不良反应发生率比较

2.2.3 24 h内复发率

共纳入2个研究[28-29]，异质性检验提示2组间无明显异质性(P=0.99，I2=0%)，试验组24 h内复发率低于对照组，差异有统计学意义(OR=0.25，95%CI：0.10～0.64，P<0.004)，见图5。

图5 2组24 h内复发率比较

3 讨论

本研究综合比较了各种蛇毒类血凝酶与常规止血药物在肺结核咯血方面的止血有效率、不良反应发生率及24 h内的复发率。研究结果显示：蛇毒类血凝酶用于治疗肺结核咯血有效率明显提高，24 h内复发率明显降低；蛇毒类血凝酶单独使用或与常规止血药物(不包括垂体后叶素)联合使用时，其不良反应发生率明显降低。本研究还发现蛇毒类血凝酶联合垂体后叶素时，不良反应发生率没有明显差异(P=0.37)，蛇毒类血凝酶不能降低垂体后叶素的不良反应发生率。

蛇毒类血凝酶是一种蛇毒凝血酶制剂，兼有毒性低、起效快、药效持久且不引起血管内栓塞等优点[30]，不同种类的蛇毒类凝血酶在组成成分、分子质量和结构方面有很大不同[31]，但都含有类凝血酶以及类凝血激样酶，通过释放一系列凝血因子，促使凝血酶原激活，加速凝血酶的形成，从而刺激血小板凝集，加速凝血过程，发挥止血功能[32]。蛇毒类血凝酶只在破损的血管内皮发挥作用，不会造成血小板在正常血管内粘附，所以不会引起血管内血栓形成[33]，降低不良反应发生率与复发率。

垂体后叶素因止血效果确切而有“内科止血钳”的美誉，可使肺小动脉收缩，肺内血流量减少，肺循环压力降低，有助于破裂血管区的凝血和止血，从而达到止血目的[25]，但因胸闷、心悸、腹痛、血压升高等多种不良反应限制了其临床应用。蛇毒类血凝酶止血因自身止血效果好且毒副反应小，联合其他常规止血药物时能产生良好的协同作用，增强止血效果的同时，也能减少其他常规止血药物的用量，从而降低不良反应发生率。本研究发现蛇毒类血凝酶联合垂体后叶素时，不良反应发生率没有明显差异(P=0.37)，林燕梅[34]认为蛇毒类血凝酶联合垂体后叶素治疗咯血并不能降低其不良反应的发生率，这与本研究的结论一致。

本研究所纳入的文献存在一定的异质性，其来源可能为：1)各研究使用的蛇毒类血凝酶种类不同，生产商不同；2)研究对象的病变程度，咯血量不同，使用的药物剂量及给药方式也不相同；3)各研究基础治疗的方案不同。

本研究存在的不足之处包括：纳入的文献均为中(低)质量的中文文献，方法学质量低，所有研究均未进行注册，偏倚可能性较大，可能影响Meta分析的结论价值；临床异质性及治疗方案的不一致可能对合并结果有一定影响；笔者仅仅是对蛇毒类血凝酶是否联合垂体后叶素进行了分组，而不同种类的蛇毒类血凝酶，本研究没有进一步进行亚组分析。

综上所述，蛇毒类血凝酶用于治疗肺结核咯血能提高有效率，降低24 h复发率；蛇毒类血凝酶单独使用或与常规止血药物(不包括垂体后叶素)联合使用时，可降低不良反应发生率；但蛇毒类血凝酶不能降低垂体后叶素的不良反应发生率。基于证据等级不高(结局指标的GRADE评级为中、低级)，其有效性及安全性还需要更多大样本、高质量的研究来验证。