76例新型冠状病毒肺炎治愈患者临床特征分析

杨坚坚， 王 雪， 陶 玉， 田义涛， 张 霓， 付向宁， 王永勇△

华中科技大学同济医学院附属同济医院 1胸外科 2呼吸与危重症医学科，武汉 430030

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)自2019年12月至今已经蔓延至全世界许多国家和地区。截止2020年9月27日，世界卫生组织已报告全球COVID-19病例超过3270万，其中死亡病例99.1万[1-3]。中国目前已有效控制了疫情[4]，但是海外疫情形势仍十分严峻。因方舱医院在国内疫情防控中的效果显著[5]，所以完善轻、重症患者的准确区分需要有更高的要求。

目前关于COVID-19的相关临床研究多报道病例住院治疗的过程，其发展及结局尚不明确。本研究总结分析治愈出院的重症患者和轻症患者的临床资料，旨在为COVID-19的严重程度和预后的评估提供科学依据，为常态化防控提供指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料

该研究通过华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准。收集2020年2月3日～2月22日于华中科技大学同济医学院附属同济医院治愈出院的76例COVID-19患者临床资料，包括性别、年龄、既往史、临床表现、分型、胸部CT表现、实验室检查等。其中实验室检查主要包括血常规、超敏C反应蛋白(hsCRP)、铁蛋白、D-D二聚体、乳酸脱氧酶(LDH)、细胞因子(IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)。所有的血液检查结果均为入院后24 h内采集。

根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》[6]，所有患者均采集鼻咽分泌物标本，经新型冠状病毒(COVID-19)核酸检测试剂盒(荧光PCR法)检测确诊，并按照疾病的严重程度进行COVID-19分型。①轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。②普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。③重型需符合下列任一条：出现气促，呼吸频率(RR)≥30次/min；静息状态下指氧饱和度≤93%；动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg。④危重型需符合下列任一条：出现呼吸衰竭，且需要机械通气；出现休克；合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。出院标准为：体温恢复正常3 d以上；呼吸道症状明显好转；肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善；连续2次呼吸道标本核酸检测阴性(采样时间至少间隔1 d)。本研究将轻型和普通型统分入轻症组(42例)，重型和危重型统分入重症组(34例)。

1.2 统计学方法

本研究中所有数据均采用SPSS 25.0分析软件分析，结果为独立实验的平均值±标准差(SD)。两样本均数比较采用t检验，计数资料组间比较采用卡方检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

76例治愈患者平均年龄为(53.3±15.1)(29～85)岁，其中轻症患者42例(51.7±17.1岁)，重症患者34例(55.4±12.1岁)，轻症组和重症组年龄差异无统计学意义。76例患者中，男性39例(51.3%)，女性37例(48.7%)，男性相对于女性发生重症肺炎比例更高[61.5%(24/39)vs.27.0%(10/37)]，其差别有统计学意义(P<0.05)。临床症状上，主要表现为发热65例(85.5%)、咳嗽50例(65.8%)、乏力22例(28.9%)、腹泻16例(21.1%)等。重症组与轻症组比较，发热比例较高[100.0%(34/34)vs.73.8%(31/42)，P<0.01]，其他症状两组间差异无统计学意义。重症组患者合并基础疾病高血压的比例较轻症组高(P<0.05)。具体见表1。

表1 COVID-19治愈患者临床资料[n(%)]Table 1 Clinical features of cured patients of COVID-19[n(%)]

全部76例治愈患者血白细胞总数正常或降低72例(94.7%)，淋巴细胞计数减少35例(46.1%)。重症患者的白细胞计数均值[(6.19±3.22)×109/L]高于轻症患者[(4.90±1.57)×109/L]，但两组均值仍在正常范围内。两组淋巴细胞、红细胞和血小板数量无明显差异。相对于轻症患者，重症患者的hsCRP、铁蛋白、D-D二聚体和LDH均明显升高，差异有统计学意义(均P<0.01)。在细胞因子的检测结果中，重症患者的IL-2R、IL-6、IL-10、TNF-α明显高于轻症患者组，差异具有统计学意义(均P<0.01)，IL-1β和IL-8未见明显组间差异，结果如表2。

对于重症组和轻症组有明显差异的hsCRP、铁蛋白、D-D二聚体、LDH、IL-2R、IL-6、IL-10和TNF-α进行ROC曲线绘制。以466.50 U/mL为最佳临界值，IL-2R预测发展为重症的敏感度为91.7%，特异度为82.4%，曲线下面积(AUC)为0.908，优于其他指标。敏感度较高的指标还包括hsCRP、D-D二聚体，特异度较高的指标还有铁蛋白、TNF-α。结果见表3和图1。

表2 COVID-19治愈患者实验室检查结果Table 2 The laboratory test results of cured patients of COVID-19

表3 血液检测指标对COVID-19病情变化的预测价值Table 3 Analysis of the predictive value of blood test indexes on prognosis of the COVID-19

图1 血液检测指标对COVID-19病情变化的预测价值分析Fig.1 Analysis of the predictive value of blood test indexes on prognosis of the COVID-19

影像学方面，76例患者中轻症组患者的影像学特征主要为单发或多发的磨玻璃阴影或实变影(图2A、2B)。重症组患者胸部CT主要的表现是双肺可见多发或者弥漫性的磨玻璃阴影，以肺实变影为主，伴有血管充气征和条索影(图2C、2D)。两组比较，重症组中双肺弥漫性病变的比例(95.2%)较轻症组(73.5%)高(P<0.05)。

A、B：49岁男性，轻症患者，单肺病变，A为2020.01.30胸部CT，左下肺斑片影，B为经治疗后，2020.02.08复查胸部CT，病灶明显吸收；C、D：58岁女性，重症患者，双肺弥漫性病变，C为2020.02.01胸部CT，提示双下肺病变，D为经治疗后，2020.02.12复查胸部CT，两肺病灶较前吸收。图2 COVID-19轻症和重症患者治疗后CT转归Fig.2 CT imaging changes of patients with mild and severe COVID-19 after treatment

3 讨论

本研究76例患者，平均年龄为(53.3±15.1)岁，其中重症组(55.4±12.1)岁与轻症组(51.7±17.1)岁相比无明显统计学差异。重症患者中男性的比例(70.6%)明显高于女性(29.4%)。根据目前已有的文献报道[7]，多数感染COVID-19的患者临床症状表现为发热、干咳、乏力，少数患者有腹痛腹泻、头晕头痛等症状。本研究的结果也证实了患者起病症状以发热(85.5%)和咳嗽(65.8%)为主，同时也有患者具有非呼吸道系统症状，包括乏力、头晕头痛、纳差、恶心呕吐、腹泻等。而重症组的患者发热比例(100.0%)高于轻症组(73.8%)，P<0.01，说明发热的患者更容易发展为重症。本研究中重症患者合并高血压的比例较轻症患者更高。上述结果提示男性、发热、有基础疾病的患者更容易发展为重症，对这一部分患者应引起警惕。

本研究76例患者中，多数患者白细胞总数正常或者降低(94.7%)、淋巴细胞总数减少(46.1%)。重症患者血清中的白细胞总数[(6.19±3.22)×109/L]高于轻症患者[(4.90±1.57)×109/L]，P=0.025，白细胞总数升高的原因可能是合并细菌感染。淋巴细胞计数反映免疫细胞损伤程度，是患者免疫状态的表现[8]。本研究中轻症患者与重症患者的淋巴细胞总数无明显统计学差异，与之前的报道结论有所不同[9]。其原因可能是本研究抽血检测时间为入院24 h，而重症患者的淋巴细胞往往是随着病情的发展，出现进行性下降[10]。我们还观察到血清中hsCRP、铁蛋白、D-D二聚体和LDH在重症患者中的水平明显高于轻症组。hsCRP、铁蛋白作为急性期反应蛋白，在创伤、感染等多种情况下都可出现表达增高[11]。D-D二聚体是机体凝血和纤溶活性的标志物，其升高提示机体纤维蛋白溶解功能亢进；LDH广泛存在于人体组织中，主要在肾脏、心肌、骨骼肌肉中，有文献报道LDH与心脏功能密切相关[12]，LDH的增高提示着COVID-19感染可能直接或者间接通过炎症反应对心脏造成明显影响。因此，COVID-19感染后可能对凝血系统、免疫系统、心肌细胞都产生了损害。这些指标对于判断患者的病情发展具有重要价值。

据研究报道，COVID-19感染能够诱导细胞因子风暴，导致病情的恶化[13]。在本研究中重症组患者的细胞因子中，除了IL-1β、IL-8以外，IL-2R、IL-6、IL-10和TNF-α表达水平均显著高于轻症组。IL-2R分为膜表面IL-2R和可溶性IL-2R，血清中可溶性IL-2R可与膜表面的IL-2R竞争结合IL-2，减少活化T细胞的IL-2，来平衡机体免疫反应。IL-6由TNF和IL-1β刺激产生，不仅在炎症风暴的病理生理学中起着关键作用，而且与炎症风暴导致的严重的特征性症状相关[14-15]。机体促炎因子IL-6持续升高后，机体抗炎因子IL-10表达升高来调控机体全身的炎症反应。目前已有研究探究抗IL-6(司妥昔单抗)及其受体(托珠单抗)的单克隆抗体、氯喹对炎症风暴治疗[16]的可行性。相关细胞因子的升高提示着患者体内炎症风暴较重，发展成为重症病例的可能性更大。

我们使用ROC曲线评估差异性指标对于患者病情发展的预测价值，结果发现敏感度较高的指标为hsCRP和D-D二聚体，特异度较高的指标为铁蛋白和TNF-α。综合分析，ROC曲线下面积最大者为IL-2R，临界值466.50 U/mL，灵敏度为91.7%，特异度为82.4%。就单项指标而言，IL-2R对于患者病情发展评估价值最高，但在临床救治中，应综合考虑各项指标的参考意义。

总体而言，本研究的结果提示男性、发热、有基础疾病的COVID-19患者更容易发展为重症。而白细胞总数、hsCRP、铁蛋白、D-D二聚体、IL-2R等指标的升高提示病情可能进展,IL-2R可能是其中较好的指标。综合分析患者的一般资料、实验室检查、影像学结果，有利于预测COVID-19病情发展，指导临床救治。