基于数据挖掘初探自身免疫性肝病中医证候特点及用药规律分析

幸鹭 郝娟 邢枫 赵志敏 王静 陶艳艳 刘成海

摘要 目的：回顾分析103例自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性胆汁性胆管炎重叠自身免疫性肝炎（AIH/PBC OS）等3种自身免疫性肝病（AILD）的中医证候，并运用中医传承辅助平台（V2.5）对治疗有效的患者挖掘分析其用药规律。方法：选取2005年1月至2013年1月上海中医药大学附属曙光医院收治的AILD患者103例作为研究对象，其中有AIH 20例、PBC45例、AIH/PBC OS 38例，采用中药联合西药，持续治疗大于1年以上，评估患者中医证候特点、肝功能等，并运用频次统计、关联规则、基于熵聚类方法规律分析等方法对其中治疗有效的患者方药的规律及特点挖掘。结果：103例AILD患者的中医证候特点以肝脾肾亏虚最常见（脾气亏虚证和肝肾阴虚证），中医治疗以健脾补肝肾药为主;治疗后3组患者的间接胆红素、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶较治疗前显著降低（P<0.01）。治疗后3组患者的症状总积分较治疗前显著下降（P<0.001），其中3组患者乏力、两目干涩、口干、胁肋疼痛、纳差、视物模糊、口苦症状较治疗前显著（P<0.05）。結论：肝脾肾亏虚是AILD最常见的病机，培土益肝肾法是AILD的有效中医治疗法则。

关键词 用药规律;自身免疫性肝病;中西医治疗;回顾性研究;中医证候特点

Abstract Objective：To conducted retrospective analysis on 103 cases of autoimmune hepatitis （AIH）， primary biliary cholangitis （PBC）， primary biliary cholangitis and overlapping autoimmune hepatitis （AIH/PBC OS） and other three autoimmune liver diseases （AILD ）， and traditional Chinese medicine （TCM） inheritance auxiliary platform （V2.5） was used to find and analyze the medication rules of effective patients. Methods：A total of 103 AILD patients admitted to Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from January 2005 to January 2013 were selected as the research objects， including 20 AIH， PBC45， and 38 AIH/PBC OS. Traditional Chinese medicine combined with Western medicine was used for continuous treatment. For the contious treatment of more than 1 year， the characteristics of TCM syndromes and liver function， etc. were evaluated， and frequency statistics， association rules， entropy-based clustering method law analysis and other methods were used to mine the laws and characteristics of the effective treatment of patients′ prescriptions. Results：The characteristics of TCM syndromes in 103 patients with AILD were that the deficiency of liver， spleen and kidney was the most common （spleen-qi deficiency syndrome and liver-kidney yin deficiency syndrome）. TCM treatment was mainly based on tonifying spleen and supplementing the liver and spleen. Red pigment， alanine aminotransferase， alkaline phosphatase and γ-glutamyltransferase were significantly lower than before treatment （P<0.01）. After treatment， the total symptom score of the 3 groups of patients was significantly lower than that before treatment （P<0.001）. Among them， the symptoms of fatigue， dry eyes， dry mouth， flank pain， anorexia， blurred vision， and bitter mouth in the 3 groups were decreased than those before treatment （P<0.05）. Conclusion：Deficiency of liver， spleen and kidney is the most common pathogenesis of AILD， and the method of cultivating earth and benefiting the liver and spleen are AILD′s effective TCM treatment rules.

Keywords Medication law; Autoimmune liver disease; Traditional Chinese and Western medicine treatment; Retrospective study; Characteristics of traditional Chinese medicines

中图分类号：R256.4;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.005

自身免疫性肝病（Autoimmune Liver Disease，AILD）是一组由机体自身免疫系统异常导致肝胆炎性反应性损伤[1]，包括自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）、原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis，PSC）等，此外，这些疾病中任意两者同时出现时称为重叠综合征，以原发性胆汁性胆管炎重叠自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis/Primary Biliary Cholangitis Overlapping Syndrome，AIH/PBC OS）最为常见。随着AILD逐渐成为肝病领域突出的问题之一，其发病率在我国呈逐年增多趋势[2]。其中以PBC最为显著，近年来该病占国外成人肝移植指征的第2位，病死率在肝硬化患者中占1.6%～2%[3]。糖皮质激素、UDCA等是常用治疗药物，可早诊断、早干预、早治疗对于AILD患者的预后的改善相当关键。部分AILD患者西医治疗应答及症状改善不佳，临床上证实，中医药治疗AILD有独特疗效，中西医结合，互为补充。本文通过回顾性收集AILD患者疾病的症状体征，归纳其中的“共性”，根据“共性”总结相应中医治疗诊疗特色，达到一定临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2005年1月至2013年1月上海中医药大学附属曙光医院收治的AILD患者103例，其中有AIH 20例、PBC38例、AIH/PBC OS 38例。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：1）AIH病例符合国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）2008年推出AIH简化积分系统[4]，总分在治疗前大于15分者确诊为AIH，10～15分者为可疑AIH;治疗后积分大于17分者确诊为AIH，12～17分为可疑AIH;2）PBC[5]符合以下3条标准中的2条即可诊断为PBC：（存在胆汁淤积的生化学表现，如碱性磷酸酶（ALP）水平升高;（血清抗线粒体抗体（AMA）或M2亚型阳性;（肝脏组织病理学符合PBC;3）AIH/PBC OS诊断符合巴黎标准[6]，纳入分别符合此2种疾病以下主要临床特征中的至少2个，其中PBC中：（ALP>2倍正常值上限（ULN）或γ-GT>5×ULN，（AMA或AMA-M2型阳性，（特征性小胆管损害的病理学改变，AIH中：（ALT>5×ULN，（IgG>2×ULN或抗平滑肌抗体（SMA）阳性，中度或重度门静脉周围碎屑样坏死。中医诊断标准参照《中医诊断学》[7]“积聚”“黄疸”等章节。

1.3 納入标准 1）符合自身免疫性肝炎病例标准;或符合原发性胆汁性肝硬化病例纳入标准;或符合重叠综合征病例标准;2）年龄在18～80岁之间，性别不限;3）符合AILD中医诊断标准，病程≥1年;4）中药服用大于1年。

1.4 排除标准 1）合并心、肺、肾等脏器的急慢性疾病者;2）有感染、大量顽固性腹水等终末期并发症者;3）因乙醇、药物或者其他原因导致的肝病;4）资料不全者。

1.5 观察指标 收集103例自身免疫性肝病患者的临床资料包括：一般资料（姓名、性别、年龄、病程等）;生化指标：谷丙转氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、γ谷氨酰转肽酶（γ-GT）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBIL）;中医证候积分标准[8]，参照国家药监局2018年颁布《证候类中药新药临床研究技术指导原则》：治疗前后分别记录2组患者的中医证候积分，包括乏力、瘙痒、面晦暗、口干、两目干涩、口苦、纳差、胁肋疼痛、失眠/易醒、皮肤瘙痒、视物模糊等，采用证候积分法：0分，症状无，正常生活无影响;1分，症状轻度，正常生活轻微影响;2分，症状中度，正常生活影响;3分，症状重度，正常生活无法进行。患者证候积分越高说明症状越重。AIH、PBC、AIH/PBC OS患者西医治疗均参照其各自指南标准方法进行[9-11]。中药根据患者具体情况随证加减，每日1剂，分2次服用，治疗周期大于1年。

1.6 疗效判定标准 参照卫生部2002年版《中药新药临床研究指导原则》[12]。显效：临床症状显著改善，证候积分减少≥50%，或正常。有效：临床症状有所减轻，证候积分减少≥30%，但<50%。无效：未达到上述有效标准者。采用尼莫地平法计算公式：[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。

1.7 处方规范化 以普通高等教育“十二五”国家级规范教材《中药学》[13]中的中药名称为参考标准，规范所录入药名，如，将“淮山”统一为“山药”，“仙灵脾”统一为“淫羊藿”，“杞子”统一为“枸杞子”等。

1.8 统计学方法 采用IBM SPSS 20.0统计软件进行数据处理。计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，计数资料组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。中医传承辅助平台软件（V2.5）（中国中医科学院中药研究所、中国科学院自动化研究所共研）建立方剂数据库，便于总结自身免疫性肝病的用药规律，通过的“临床采集”模块，将103名AILD患者的姓名、性别、年龄、方药等逐一录入系统中，双人单独录入核验，确保数据准确性。在“数据分析”及“统计报表”模块对处方进行用药规律的挖掘。

2 结果

2.1 一般资料 103例AILD患者共3组，AIH 20例，PBC45例，AIH/PBC OS 38例，其中男12例，女91例，男女比例1∶7.6，病程1～3年，中位数为2年，3组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。3组AILD患者基线情况。见表1。

2.2 AILD证候分析 AIH、PBC、AIH/PBC OS患者均以乏力、口干、皮肤瘙痒、两目干涩、胁肋疼痛、面目晦暗、纳差等症状为主，中医证候判别，肝肾阴虚证以胁肋疼痛、双眼干涩、口干、五心烦热为主，脾气亏虚以纳差、乏力、面色萎黄、腹胀、头晕、两眼昏花为主，综上所述，患者符合肝脾肾亏虚证，以脾气亏虚、肝肾阴虚为主。见表2。

2.3 治疗前后肝功能比较 AIH治疗前后肝功能情况比较，DBIL、ALT、AST、ALP、γ-GT与治疗前比较降低，差异有统计学意义（P<0.01），而TBIL、ALB差异无统计学意义（P>0.05）。PBC比较结果可发现ALT、AST、ALP、γ-GT与治疗前比较下降，差异有统计学意义（P<0.01）;DBIL较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）;TBIL、ALB差异无统计学意义（P>0.05）。AIH/PBC OS治疗前后肝功能情况比较，TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP、γ-GT均与治疗前比较明显下降（P<0.01），而ALB较治疗前差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 治疗症状积分前后比较 AILD患者症状总积分较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.001）。AIH组患者乏力症状较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.01），两目干涩、口干、纳差等症状均有所下降（P<0.05）;PBC组患者两目干涩、口干、乏力等症状较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.01），其视物模糊、口苦、纳差、胁肋疼痛、失眠易醒、双下肢水肿的症状有所下降，差异有统计学意义（P<0.05）;AIH/PBC OS组患者治疗后两目干涩、胁肋疼痛、乏力等明显降低，差异有统计学意义（P<0.01），口干、纳差的症状亦有所下降，差异有统计学意义（P<0.05），综上所述，3组患者主要症状乏力、两目干涩、口干等有所缓解。见表4、表5。

2.5 用药规律分析

2.5.1 频次统计分析 对治疗有效的患者使用药方用进行频次和频率统计，涉及药物148味，药物总频次1 866次。药物分类共有17类，而使用频率最高的前5类药依次为补虚药（44.60%）、清热药（13.30%）、利水渗湿药（8.30%）、理气药（8.20%）、活血化瘀药（6.00%）。从使用前30味药物从高至低依次排列：白术108次（5.79%），黄芪97次（5.2%），女贞子75次（4.02%），陈皮60次（3.22%），麦冬68次（3.64%），白芍50次（2.68%）等。见表6、表7。

2.5.2 用藥四气五味归经统计 药物四气频次最高为寒性，其次为温性。见图1。药物五味频次最高为甘、苦味，其次为辛、酸味。见图2。药物归经频次最高为脾经，其次为肝经。见图3。

2.5.3 基于关联规则的组方规律分析 采用关联规则是发现大量数据中项集之间频繁模式、相关关系以及因果结构的一种算法，其可探寻处方中的高频药组，挖掘常用药物组合，总结配伍规律，为创制新方提供依据。设置“支持度个数”为21，（≥20%），“置信度”为0.8（“支持度个数”表示药物组合在所选处方中出现的频次，支持度个数=方剂数量×支持度。“置信度”表示药物A出现时，药物B出现的概率，该值越接近于1，概率越大，A在→左边，B在→右边。如女贞子→墨旱莲1，表示女贞子出现时，墨旱莲出现的概率为100%），获取26条常用药物组合，药物组合出现频数最高的是陈皮，黄芪。见表8。点击“规则分析”获取19条药物组合关联规则。见表9，图4。

2.5.4 基于熵层次聚类的方剂组方规律分析

2.5.4.1 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析 以药物间关联度分析结果为基础，基于复杂系统熵聚类，演化出核心组合28组。见表10。

2.5.4.2 基于无监督的层次聚类的新方分析 在核心药物组合基础上，使用无监督的熵层次的聚类算法，进一步聚类计算挖掘得到13个潜在新方。见表11。

3 讨论

临床上在治疗AILD方面，AIH的治疗以固醇为诱导治疗，硫唑嘌呤为维持治疗[14]。对于PBC，熊去氧胆酸（UDCA）仍为目前公认安全有效的药物[15]。奥贝胆酸（OCA）也被批准用于PBC的治疗，尤其是对UDCA治疗生化应答不佳的PBC患者[16]。据相关研究表明，UDCA改善乏力和瘙痒症状有限[17]。而激素与硫唑嘌呤长期治疗不良反应的风险不可忽视，会造成骨质疏松、库欣综合征、骨髓抑制等风险。故，中医药在改善患者症状、缓解激素不良反应方面有着独特的优势。

中医理论中无AIH、PBC、PSC、AILD等病名，基于AILD临床特征，归属于“虚劳”“胁痛”“黄疸”“鼓胀”等范畴。当代医学对AILD的病因病机至今尚未完全明确，可涉及多种因素，如，遗传、环境、感染、药毒、免疫调节紊乱等[18]，关于AILD的病因，宋代“三因学说”曰“千般病难，不越三条”，分为“内因”“外因”“不内外因”，AILD不能单纯以“内因”——免疫紊乱有关系。与“外因”——环境、感染、药毒亦有关系[19]。

自身免疫性肝病患者多见于年弱多病，劳累过度，情志问题，以女性多见。年弱者，元气与阴液渐损，故肝肾失于濡养;劳累过度，饮食失调，损伤脾胃，致脾气虚损;情志失于畅达，气郁化火，灼耗阴精。古人所云“肾为先天之本，脾为后天之本”，脾肾与下丘脑—垂体—卵巢性腺轴功能有相关性，该轴功能失常则易致内分泌紊乱、雌激素功能失常，其缺乏可致T细胞功能缺陷，使得免疫功能缺失[20]。本病病机以肝脾肾亏虚为根本，《黄帝内经》[21]曰“人之常气禀于胃，胃者平人之常气，人无胃气曰逆，逆者死”。故脾为后天之本，为水谷生化之源，脾可化水谷为气血。气血生成与脾密切相关，如李中梓《病机抄篆》“气之源头在乎脾”，李梃《医学入门》“血乃水谷之精，化于脾”。同时肝与脾关系紧密，“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，而肝与肾则为精血同源，“肾为先天之本，藏精气。肝藏血，肾藏精，精血相互滋生”，故肝、脾、肾互相影响[22]。

本研究发现AILD的主要中医症状为乏力、两目干涩、口干、纳差、视物模糊、口苦、胁肋疼痛、失眠易醒等，可辨“脾肝肾亏虚证”。佐证我们之前研究发现，据329例PBC患者的中医证候的特点归纳出8种不同证型，其中脾气亏虚、肝肾阴虚证和肝血虚证最为常见[23]。本实验治疗后肝功能明显改善，ALT、AST、ALP、γ-GT均比治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.01）。在中医症候方面，3组患者主要症状乏力、两目干涩、口干等积分较治疗前有明显下降，说明治疗有效。

针对治疗有效的方药进行初步挖掘，总结了治疗AILD药物的种类、频次、四气五味及归经，经统计排名前2位的药物种类为补虚药和清热药;白术、黄芪、女贞子、陈皮和麦冬分别是处方中高频词药物前五位。“白术，女贞子”“白术、茯苓”“麦冬、白术”等则为高频药物组合前3位。与此同时在“支持度个数”为21，（≥20%），“置信度”为0.8的约束下，得出置信度为1的“墨旱莲-<女贞子”“天冬->麦冬”和“白术、墨旱莲->女贞子”等关联规则;基于以上研究还发现了新处方：如“麦冬-川续断-白蒺藜-天冬-金银花-益母草”“谷芽-枳壳-鸡内金-灵芝”“党参-猫人参-太子参-枸杞子-虎杖等。五脏对五味对应为之，确定其各有体、用、化概念（《辅行诀》）[24]。AILD多用藥性为寒性和温性，甘、苦味使用频次最高并次用辛酸之药物，使用药物归经则多归脾经和肝经。正如《金匮要略》云：“肝病之，补用酸，助用焦苦，益用甘味之药调之”[25]和《黄帝内经》：“肝德在散，以辛补之，酸泻之，肝苦急，急食甘以缓之”。即肝性喜升发，顺其性为补，逆其性为泻，本脏所喜为补，本脏所恶为泻，故以辛补之，因“辛主发散”乃肝性所喜，以酸泻之，因“酸主收敛固涩”乃肝性所恶，辛酸合用而化味甘，即为其所克脏腑——脾之补味，暗合其归经[21]。治疗上分3处之特别：1）轻用补肾之品，味少而量精，以达效为宜，常用女贞子、墨旱莲、菟丝子等清补肾阴肾阳之品，补肾而达滋水涵木之效;2）重用培土之药，味多而量大，如白术、黄芪、党参等药物，“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，故在治疗时尤为重视培土;3）喜用行气助运之剂，佐以枳壳、陈皮、广郁金、香附等药物，常补气有余，而运气不足，故常常配以理气之药。

综上所述，健脾补益肝肾法是AILD的有效中医治疗法则，中医药联合标准西药治疗，能有效改善本病临床症状及肝功能指标，缓解患者病情。由于纳入的病例数量有限且研究结果暂未和临床结合，还需在临床实践中进一步完善。自身免疫性肝病随日益增多，但属于自身免疫性疾病，发病率较其他感染性肝病少，故病例收集较为困难，进一步研究需多中心配合实现大样本的研究，将继续进行大样本、高标准的数据挖掘。

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（2020-09-10收稿 责任编辑：王明）