北京地区4 213例健康人血清糖化清蛋白水平分析

刘 蔚，刘密凤

(首都医科大学附属北京中医医院检验科,北京 100010)

糖化血红蛋白(HbA1c)作为评估血糖变化的“金标准”普遍用于糖尿病诊断及患者血糖监控[1]，但在某些疾病状态下该指标仍存在一定的局限性。血清糖化清蛋白(GA)用于反映糖尿病患者2～4周的平均血糖水平，对餐后血糖变化更为敏感[2]，并且比HbA1c更能准确、可靠地反映血液透析、新生儿糖尿病和妊娠糖尿病患者的平均血糖水平[3]。目前，血清GA水平检测已经成为糖尿病人群血糖水平监控的一项重要指标，对糖尿病的诊断及疗效监测起重要作用。本研究拟对北京地区部分人群的血清GA水平和分布情况进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015-2019年来本院体检中心体检，经筛选符合要求者。要求无糖尿病病史，且空腹血糖<6.1 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖(2 hPG)<7.8 mmol/L，既往无肝、肾、胃、肠疾病史。筛选合格的健康人群共4 213例，其中男1 942例，年龄16～90岁，平均(40.60±14.68)岁；女2 271例，年龄18～93岁，平均(40.48±14.33)岁。男女之间年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2仪器与试剂 AU 5800全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)及血清糖化清蛋白检测试剂(酶法)和相应校准品和质控物(Lucica GA-L，日本旭化成制药株式会社)。

1.3方法

1.3.1标本采集 采集受检者空腹静脉血3 mL(美国BD公司采血管)，静置30 min后3 000 r/min离心5 min，分离血清。

1.3.2正确度和精密度验证 正确度和精密度验证按照美国临床和实验室标准化协会文件执行。正确度检验采用日本旭化成制药株式会社的两种水平质控物，每天检测2次，连续检测5 d。精密度检验采用两种水平混合血清各15份，每天检测3份，连续检测5 d。

1.3.3检测方法 血清GA测定采用酶法(酮胺氧化酶和清蛋白特异性蛋白酶)；血清清蛋白检测采用溴甲酚紫法。血清GA水平以糖基化清蛋白和血清清蛋白的百分比表示。

2 结 果

2.1血清GA测定结果 正确度验证：水平1检测值为15.86%，靶值为15.67%，相对偏差为1.21%；水平2检测值为38.65%，靶值为38.87%，相对偏差为0.57%。精密度验证：低值样本测定均值为15.24%，验证的CV为1.56%；高值样本测定均值为35.9%，验证的CV为2.05%，与厂家声明的CV<3.00%相符合。GA测定的准确度和精密度验证结果均在厂家声明的允许范围内。K-S正态性检验检测人群血清GA水平，结果提示数据符合正态分布。对不同年龄人群的血清GA水平进行两两比较，各P值见表1、2。本研究中2 271例女性血清GA水平[(13.81±1.26)%]高于男性[(13.48±1.38)%]，差异有统计学意义(P<0.01)。55岁及以下男性血清GA水平均明显低于同年龄段的女性，差异均有统计学意义(P<0.01)；>55岁人群血清GA水平性别差异无统计学意义(P>0.05)。对同性别、不同年龄人群血清GA水平进行差异性分析，见表3。结果提示，无论男女，65岁以上人群血清GA水平均明显高于65岁及以下人群，差异有统计学意义(P<0.01)；35岁及以下女性与>35～55岁女性血清GA水平比较，差异有统计学意义(P<0.01)；45岁及以下男性与55岁以上男性差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2相关性分析 Pearson相关分析显示，血清GA水平与年龄呈正相关(女性：r=0.204，P<0.01；男性：r=0.331，P<0.01；总人群：r=0.357，P<0.01)。血清GA水平与年龄呈正相关。

2.3血清GA参考范围验证 本研究人群(4 213例)血清GA参考范围为10.82%～16.35%，其中男性(1 942例)为10.78%～16.18%，女性(2 271例)为11.34%～16.28%。试剂盒厂商提供的血清GA参考范围为11.00%～16.00%，与本研究获得的参考范围略有差异，可以考虑建立本实验室血清GA参考范围。

表1 女性不同年龄者血清GA水平差异分析(P值)

表2 男性不同年龄者血清GA水平差异分析(P值)

表3 同年龄男、女性血清GA水平比较

3 讨 论

多年来，糖尿病的诊断一直以血糖检测为主，但血糖水平易受饮食、药物、情绪等诸多因素的影响。2010年美国糖尿病学会推荐将HbA1c≥6.5%列入2型糖尿病的诊断标准，但HbA1c易受血红蛋白更新速度的影响，与红细胞平均寿命有关的因素(如慢性失血、贫血、出血和慢性肾衰竭、脾切除等)均可导致其水平的偏倚[4]；对于一些妊娠糖尿病、处于治疗方案调整期的患者或糖尿病初发患者，HbA1c不能及时地反映其血糖控制情况。GA是糖尿病患者短期血糖监控的重要指标，与HbA1c比较，能够快速反映血糖的变化情况，而且不受上述因素的影响[5-6]。GA与内源性胰岛素分泌功能相关，与机体血糖水平明显相关，校正HbA1c后其相关性更强，能更好地反映患者的血糖波动，包括血糖控制不佳的患者[7-9]。有研究发现，在HbA1c水平相似的情况下，1型糖尿病患者GA水平高于2型糖尿病患者[10]。血清GA水平升高与糖尿病肾病和视网膜病变等糖尿病并发症的发展关系密切[11-12]，GA与2型糖尿病患者冠心病等并发症的发生及其严重程度相关[13]，也是评估动脉粥样硬化风险的指标之一[14]。有研究提示，GA水平与HbA1c呈一定的比例关系，2型糖尿病患者HbA1c为6.5%时对应的GA水平为19.5%[15]。

北京地区健康成人GA的参考范围为11.89%～16.87%[16]；沈霞等[17]研究中GA参考范围为12.35%～16.35%；许翔等[18]报道GA参考范围为13.52%～16.20%；刘延苏等[19]对3 628例非糖尿病患者进行GA检测，其参考范围为9.17%～18.60%。日本人群GA参考范围为12.3%～16.9%，而美国健康人群参考范围为10.0%～13.2%[20]。美国Pacific Biometrics参考实验室GA酶法检测的参考范围11.00%～16.00%。本研究血清GA参考范围为10.82%～16.35%，试剂生产厂商提供的参考范围为11.00%～16.00%，二者之间略有差异。不同人群、不同实验室GA参考范围存在差异，可能与不同种族、饮食和营养状况及受试人群的入选标准有关。各地区及各实验室有必要根据自己的实际情况确定较为可靠的GA参考范围。

GA水平异常提示需要进行OGTT，空腹血糖正常者也可将其可作为糖尿病的早期筛查指标。1项针对糖尿病高危人群的研究以GA≥17.1%作为判断糖尿病的切点，灵敏度为65.70%，特异度为92.68%，能够筛查出大部分未诊断的糖尿病患者[21]。空腹血糖和GA水平的联合使用可提高糖尿病的筛查效率。有研究显示，GA诊断糖尿病的受试者工作特征曲线最佳切点为15.5%，灵敏度和特异度均为83.3%[22]。以15.2%为切点进行糖尿病筛查，灵敏度和特异度分别为62.1%、61.9%[23]。台湾有研究推荐以16.5%作为糖尿病的筛查切点[24]。有研究认为，GA预测2型糖尿病患者视网膜病变进展的最佳切点为21.9%[25]。有研究显示，妊娠妇女GA参考范围为11.5%～15.7%，并逐渐下降[26]。GA可能是更灵敏、准确的妊娠期血糖监测指标。2015年中华医学会糖尿病学分会在《中国血糖监测临床应用指南》指出，“GA是评价患者短期糖代谢控制情况的良好指标，尤其是对于糖尿病患者治疗方案调整后疗效的评价，比如短期住院治疗的糖尿病患者，GA可能比HbA1c更具有临床参考价值”[27]。GA作为HbA1c的附属项目管理糖尿病已开始被关注，GA和HbA1c的联合应用可以更好地反映血糖水平的变化。目前，血清GA水平检测已经成为临床糖尿病血糖监控的一项重要参数，但我国人群血清GA的研究相对较少。

目前有关血清GA与年龄相关性的报道不完全一致，1项针对我国西南地区人群GA参考范围的研究显示，18～30岁人群无性别差异，男女均为8.7%～13.7%；>30～50岁男性为8.1%～13.7%，女性为9.4%～14.2%；>50岁人群无性别差异，其中>50～60岁人群为9.1%～14.9%，60岁以上人群为9.6%～15.7%[28]。本研究结果显示，65岁以上人群血清GA水平明显增高，且与年龄呈一定正相关，但因为相关系数较低，临床意义不大。本研究中55岁以上人群相对较少，有待进一步扩大样本量。从临床角度出发，是否有必要按年龄分组设定血清GA的参考范围，有待增加样本量来进一步证实。在分析各项指标的参考范围时，考虑了离群值和极端值的影响。本研究中离群值设为1.5～3.0倍的P25或P75的观察值，极端值设为3倍以上P25或P75的观察值，统计分析中剔除极端值和离群值。本研究存在一定的局限性，总入选例数相对较少，并只限于北京地区，还应扩大区域范围及样本量；其次是入选者年龄虽然在16～93岁，但≤25岁或>65岁入选者相对较少，在未来后续研究中应增加上述年龄段的样本量。总之，我国人群血清GA参考范围与试剂厂商提供的参考范围存在一定的差异，临床上直接引用该数据是否合适尚需进一步探讨。建立适合本地区人群的GA参考范围，可能更有利于临床血糖水平的监测，具有一定的临床实用价值。

4 结 论

GA是糖尿病患者短期血糖监控的重要指标，与HbA1c比较，能够更快速反映血糖的变化情况，并且受影响的因素较少。实验室应建立适合本地区人群的GA参考范围，更有利于临床血糖水平的监测。血清GA水平与年龄呈正相关，有待增加样本量来进一步证实不同年龄段人群具有不同血清GA参考范围对于临床血糖水平监测的价值。