血清生长分化因子-15用于重度AECOPD患者短期预后评估的临床价值研究*

杨 俊，向礼芳，罗亚东，杨红燕，王婷婷，宋玉燕△

(1.重庆市人民医院中山院区呼吸与危重症科，重庆 400020；2.重庆市公共卫生医疗救治中心歌乐山院区急诊科，重庆 400036；3.重庆市公共卫生医疗救治中心歌乐山院区重症医学科，重庆 400036)

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是在慢性阻塞性肺疾病(COPD)基础上出现的呼吸系统症状急性加重，也是导致COPD患者病死的最重要原因。流行病学资料显示，COPD患者平均每年可发生0.5～3.5次的急性加重，且超过78%的AECOPD是由感染(主要为细菌及病毒)导致的[1]。重度AECOPD患者由于起病急骤、症状重(严重呼吸困难、意识改变等)及容易出现严重并发症(休克、呼吸衰竭等)，常需入住重症监护室(ICU)治疗[2]。对于入住ICU的AECOPD患者的准确预后评估有助于临床采取针对性治疗措施，从而提高患者生存率。临床上也在寻找更为准确、特异的无创生物学指标来改进对重度AECOPD的预后评估。生长分化因子-15(GDF-15)属于转化生长因子β(TGF-β)超家族蛋白，生理状态下其在肺组织中表达水平极低，但在炎症损害时其表达水平可明显升高[3]。既往研究显示，脓毒症、急性肺功能损害及缺氧性心功能损害患者外周血及肺组织中均存在GDF-15表达水平升高，且与疾病的严重程度存在一定相关性[3-4]。本研究通过检测不同预后的重度AECOPD患者血清GDF-15水平，对GDF-15单项或联合其他指标用于重度AECOPD患者预后评估的临床价值进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年4月至2019年10月入住ICU的重度AECOPD(Ⅲ级)患者115例作为研究对象，根据入住ICU后30 d内是否病死分为生存组(69例)和病死组(46例)。重度AECOPD(AECOPD Ⅲ级)参考最新的中国指南[5]诊断标准确定：呼吸频率>30次/分，使用辅助呼吸肌群；精神意识状态急剧改变；低氧血症且不能通过文丘里(Venturi)面罩吸氧(或吸氧浓度>40%)而得到改善；动脉血二氧化碳分压较基础值升高或>60 mm Hg或存在酸中毒(pH值<7.25)；需要入住ICU治疗。

1.2实验室检查 患者入住ICU后记录一般情况及基础疾病，24 h内常规检测白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、肝肾功能、血清乳酸、C反应蛋白(CRP)等指标。抽取患者动脉血进行血气分析。动脉血气分析使用美国实验公司生产的GEM Primer 3000血气分析仪，试剂为仪器配套试剂。序贯器官衰竭评估(SOFA)评分标准参考文献[6]，综合相关指标后使用在线评分工具(http://clincalc.com/IcuMortality/SOFA.aspx)进行计算。急性生理功能与慢性健康状况评估Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分参考文献[7]，综合相关指标后使用在线评分工具(http://clincalc.com/IcuMortality/APACHEⅡ.aspx)进行计算。患者入住ICU后采用常规内科支持治疗(心电监护、呼吸机支持)，存在感染时给予抗菌药物治疗(并根据药敏试验结果调整抗菌药物)，存在呼吸衰竭、脓毒症休克等并发症时采取针对性治疗，记录患者入住ICU后30 d内的病死情况。

1.3血清GDF-15检测 患者入住ICU后24 h内采集静脉血5 mL，离心分离血清后分装冻存于-20 ℃冰箱。检测前提前将待测标本取出置于室温下复融，GDF-15使用商品化酶联免疫试剂盒(上海北诺生物科技有限公司，型号：Human GDF-15 ELISA Kit)检测，按照试剂盒说明书进行操作，使用酶标仪(型号：Thermo Multiskan FC酶标仪)检测待测标本的A值(检测波长为450 nm)。

2 结 果

2.1两组患者一般情况、GDF-15水平、CRP水平及SOFA评分、APACHEⅡ评分比较 病死组血清GDF-15、CRP水平，年龄，COPD病程，WBC，血清乳酸水平，SOFA评分及APACHEⅡ评分均明显高于生存组，差异均有统计学意义(P<0.05)；而病死组PLT、第1秒用力呼气容积(FEV1)和血氧分压(PO2)均低于生存组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2GDF-15、CRP、APACHEⅡ评分及SOFA评分的预后价值 血清GDF-15单项检测预测重度AECOPD患者30 d病死的AUC为0.817，95%CI为0.732～0.902；CRP的AUC为0.811，95%CI为0.720～0.902；APACHEⅡ评分的AUC为0.791，95%CI为0.699～0.883；SOFA评分的AUC为0.782，95%CI为0.700～0.864，见表2、图1。GDF-15联合CRP预测30 d病死的AUC为0.859(95%CI：0.786～0.933);GDF-15联合APACHEⅡ评分的AUC为0.855(95%CI：0.776～0.933);GDF-15联合SOFA评分的AUC为0.857(95%CI：0.782～0.932)，见图2。

表1 两组患者一般情况、GDF-15水平、CRP水平及SOFA评分、APACHEⅡ评分比较

组别nFEV1(x±s,%)PO2(x±s,mm Hg)SOFA评分(x±s,分)APACHEⅡ评分(x±s,分)CRP(x±s,ng/mL)GDF-15(x±s,pg/mL)生存组6948.84±13.8858.75±14.679.10±2.9718.48±2.17389.29±109.291 656.63±342.78病死组4642.81±15.3051.33±17.3513.00±3.8822.26±3.87491.82±131.472 199.01±471.59t/χ25.7146.6176.0996.7007.2987.140P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

表2 GDF-15、CRP、APACHEⅡ评分及SOFA评分的预后价值

图1 GDF-15、CRP、APACHEⅡ评分及SOFA评分单项预测AECOPD患者30 d病死的ROC曲线

2.3影响重度AECOPD患者短期预后的因素分析 根据患者30 d内病死与否分别赋值(病死=1，生存=0)，采用二元Logistic回归分析，纳入年龄、性别、吸烟史、COPD病程、WBC、PLT、PO2、FEV1、血清乳酸、SOFA评分、APACHEⅡ评分、CRP及GDF-15等指标，结果显示，年龄(OR=1.078，95%CI：1.028～1.131)、CRP(OR=1.014，95%CI：1.006～1.023)、APACHEⅡ评分(OR=1.016，95%CI：1.009～1.027)、GDF-15(OR=1.083，95%CI：1.035～1.157)是30 d病死的危险因素，PO2(OR=0.830，95%CI：0.737～0.934)是30 d内病死的保护因素，见表3。

表3 影响AECOPD患者短期预后的因素分析

图2 GDF-15分别与CRP、APACHEⅡ评分及SOFA评分联合预测AECOPD患者30 d病死的ROC曲线

3 讨 论

由于吸烟、空气污染等因素，我国存在大量的COPD患者人群，40岁以上人群COPD的患病率高达8.2%，因为COPD及其相关并发症病死的患者比例为全球最高[8]。COPD是一种常见的以气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，该病病死率较高，给患者及家庭、社会带来沉重的负担[9]。重度AECOPD起病急，患者呼吸功能受损严重，且容易出现(如呼吸衰竭、休克等)致死性并发症，临床预后较差，需要入住ICU进行监护及治疗。导致AECOPD最常见的原因是呼吸道感染(细菌或病毒)。上呼吸道病毒感染是AECOPD最早、最常见的诱发因素，占50%左右[10]，对重度AECOPD患者进行准确预后评估有助于临床采取更具有针对性的治疗措施(包括更强效的抗菌药物、机械通气、纤维支气管镜吸痰、血浆置换等)，从而避免患者呼吸功能进一步恶化，降低致死性并发症发生的概率[11]。临床上常用的评估指标(如降钙素原、CRP等)的评估效能还需进一步改进，尤其是多项指标联合(包括联合一些临床评分模型)检测的应用。GDF-15的编码基因定位于染色体19p13.11，相对分子质量约为12×103，生理条件下在肺组织中表达水平极低，而在肺部炎症损伤时表达水平可明显升高，且与外周血水平升高程度一致，具有作为AECOPD诊断及评估指标的潜在价值[12]。因此，筛选更为优良的用于重度AECOPD预后评估的无创生物学指标具有重要临床意义。

本研究结果显示，入住ICU后短期内病死的AECOPD患者血清GDF-15水平较生存患者明显升高，且血清GDF-15水平升高是患者短期病死的独立危险因素。FREEMAN等[13]对33例AECOPD患者的相关研究显示，与稳定期COPD患者比较，AECOPD患者外周血中CRP及GDF-15水平均明显升高(P<0.01)，而外周循环中CD4+及CD8+T细胞计数却明显下降(可能T细胞被募集到炎症部位)。KIM等[14]完成的临床研究探讨了血清GDF-15用于重度AECOPD患者预后评估的价值，结果显示，住院30 d内病死患者血清GDF-15水平升高(>1 600 pg/mL)，较未病死者更为常见(80%vs. 43%，P=0.041)。多因素回归分析显示，GDF-15水平升高是影响重度AECOPD患者短期不良预后的独立危险因素(OR=25.8，95%CI为2.7～243.8)。HUSEBO等[15]的研究发现，高GDF-15水平的COPD患者更容易出现急性加重(RR=1.39，95%CI：1.10～1.74)，同时高GDF-15水平与更高的住院病死率呈正相关(HR=2.07，95%CI：1.40～3.10)。另外，DIEPLINGER等[16]也对血清GDF-15用于入住ICU的急重症患者(n=530)的临床预后价值进行了研究，结果显示，白细胞介素-6、GDF-15及半乳糖凝集素-3水平在重症患者中明显升高，且与简化急性生理功能评分Ⅱ呈正相关。上述结果均与本研究相似，提示GDF-15水平升高在AECOPD患者，尤其是重度AECOPD患者中较为常见，且具有一定的临床预后价值。

此外，本研究还对GDF-15单项及联合CRP、APACHEⅡ评分及SOFA评分等指标的短期预后价值进行了分析，结果显示，指标联合检测时预测的准确度较单项更高。现有的研究虽然提示了GDF-15检测用于AECOPD患者预后的价值，但较少探讨GDF-15联合临床评分的应用价值。BUENDGENS等[4]的研究纳入了入住ICU的重症患者219例(包含脓毒症146例)，结果显示，ICU患者血清GDF-15水平较健康对照者明显升高，且升高程度与APACHEⅡ评分及SOFA评分均呈明显正相关。多因素分析显示，高GDF-15水平是不良预后的独立危险因素(HR=2.02，95%CI：1.02～3.88)。CRP、APACHEⅡ评分及SOFA评分均是临床上经常使用的用于评估重症患者的指标或模型，随着临床研究的不断深入，更多指标将被引入来改进这些常规指标(评分)的价值，尤其是多项指标(评分)的联合模型也显示出更优良的临床价值[17-18]。本研究初步探讨了GDF-15与上述指标的联合应用价值，显示出较单项指标更高的准确度，但还需要在更为前瞻性和大样本的队列研究中加以验证。

4 结 论

综上所述，本研究结果显示，血清GDF-15水平检测用于重度AECOPD患者短期预后的临床价值较高，与CRP、APACHEⅡ评分及SOFA评分等联合检测的预测价值更高。然而本研究也存在一定的不足之处，如总体样本量偏小，缺少对指标随病程的动态变化。下一步的研究还需要在更为前瞻性的临床队列中深入探讨GDF-15的临床诊断及预后价值，特别是多指标(评分)联合应用的价值，从而使AECOPD患者更好地从中获益。