多种血清肿瘤标志物在转移性乳腺癌中的诊断价值及临床意义*

王 鹏，江晓华，冉凤伟，李 微，卢俊篙，李小松

(1.陆军军医大学第一附属医院肿瘤科，重庆 400038；2.贵州医科大学第三附属医院医学检验科，贵州都匀 558000；3.重庆医科大学第一附属医院临床分子医学检测中心，重庆400016)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率位居全球第2位，在中国不同地区差异很大，并以每年2%～8%的速度递增[1]。随着人们健康意识的提高、医学检测方法的改进和综合治疗的应用，近年来乳腺癌的病死率有所下降。虽然乳腺癌的诊治水平在不断提高，但仍然有约30%的早期乳腺癌进展为转移性乳腺癌(MBC)，肿瘤转移严重影响了患者的生活质量，是乳腺癌死亡的主要原因[2]。目前，影像学和病理学检查是判断肿瘤转移的主要方法，不适合作为早期MBC的筛查方法，反之，肿瘤标志物在许多恶性肿瘤的诊断、监测和预后中发挥重要作用[3]。血清肿瘤标志物能反映人体动态变化情况，可多次检测，目前已广泛应用于转移性疾病的诊断和监测。理想的肿瘤标志物应具有高灵敏度和高特异度，血清水平与肿瘤大小、是否转移、恶性程度呈正相关，且临床上易于监测[4]。目前，大多数研究集中在癌胚抗原(CEA)和糖类抗原(CA)15-3在MBC诊断中的作用，本文回顾性分析了多种血清肿瘤标志物，如CEA、CA19-9、CA125、CA15-3、组织多肽特异性抗原(TPS)的变化，探讨单项或多项肿瘤标志物联合检测在MBC的诊断或预后中的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月至2018年12月陆军军医大学第一附属医院收治的乳腺癌患者120例作为研究对象，以60例MBC患者作为观察组，60例无转移乳腺癌患者作为对照组。两组患者均为女性，主要病理类型：浸润性导管癌81例，占67.5%；浸润性小叶癌18例，占15.0%；黏液癌10例，占8.3%；髓样癌5例，占4.2%；其他类型6例，占5.0%。骨、肺、肝是MBC的三大主要转移部位，分别为：32例(53.3%)、16例(26.7%)、8例(13.3%)，其他转移部位4例(6.7%)。观察组患者年龄32～76岁，平均 (59.6±11.6)岁；对照组患者年龄26～71岁，平均(53.3±9.8)岁。所有患者临床资料完整，均经影像学检查和病理学检查诊断证实。纳入标准：所有患者手术后病理检查诊断为乳腺癌，临床资料完整，对照组术前全身骨扫描、穿刺无复发转移病变；观察组均为术后复发，经骨扫描或影像学检查证实转移到其他部位。排除标准:非手术治疗患者，临床资料不完整，术后未复查，合并严重心、脑、血管疾病和其他恶性肿瘤患者。两组患者年龄、性别等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经陆军军医大学第一附属医院伦理委员会评审通过，所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2检查方法 两组患者均采集早晨空腹静脉血约3 mL，放置半小时后室温下离心(3 000 r/min)10 min后取上层血清检测血清肿瘤标志物。采用电化学发光免疫法测定血清肿瘤标志物CA125、CEA、CA15-3、CA19-9水平，仪器为罗氏公司ElecsYs-2010，试剂盒采用罗氏诊断试剂盒；TPS采用酶联免疫吸附试验检测，试剂盒由IDL生物试剂公司生产，均严格按厂家说明书操作。统计两组患者各项肿瘤标志物水平，正常参考值分别为：CA125<35 U/mL，CEA<5 ng/mL，CA15-3<25 U/mL，CA19-9<35 U/mL，TPS<120 U/L。检测结果超过正常参考值上限，即可判断为阳性。

2 结 果

2.1两组患者5项血清肿瘤标志物水平比较 观察组血清CEA、CA19-9、CA125、CA15-3、TPS水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2两组患者5项血清肿瘤标志物阳性率比较 观察组血清CEA、CA19-9、CA125、CA15-3、TPS阳性率分别为58.3%、36.7%、25.0%、45.0%、50.0%，均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者5项血清肿瘤标志物水平比较

表2 两组患者5项血清肿瘤标志物阳性率比较[ n(%)]

2.3血清5项肿瘤标志物对MBC诊断效能的ROC曲线分析 为了更好地评价肿瘤标志物在MBC患者中的诊断价值，绘制ROC曲线，计算AUC进行分析，结果见表3、图1、图2。在MBC诊断中，采用单项肿瘤标志物检测时，AUC最高为CEA(AUC=0.813)，AUC最低为CA125(AUC=0.674)；CEA灵敏度最高，CA125特异度最高，分别为58.3%和95.0%；CEA约登指数最高，CA19-9最低，分别为41.7%和18.4%。2项肿瘤标志物联合应用于MBC诊断时，AUC最高为CEA+TPS(AUC=0.841)，最低为CEA+CA15-3(AUC=0.802)；CEA、TPS联合诊断的灵敏度最高，CEA、CA125联合诊断的特异度最高，分别为78.5%和88.3%；约登指数最高的是CEA+TPS组合，最低的是CEA+CA19-9组合，分别为62.5%和54.7%。肿瘤标志物联合检测的灵敏度和特异度均高于单项检测。

图1 单项肿瘤标志物检测在MBC诊断中的ROC曲线

表3 血清5项肿瘤标志物对MBC的诊断效能

续表3 血清5项肿瘤标志物对MBC的诊断效能

图2 2项肿瘤标志物联合检测在MBC诊断中的ROC曲线

3 讨 论

乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居女性恶性肿瘤的首位[5]。乳腺癌常见的治疗方式以手术治疗为主，化疗、放疗、激素治疗为辅，虽然疗效明显，但仍有部分患者转移或复发。据报道，乳腺癌术后局部复发率较高，达35%以上[6]。目前，乳腺癌随访管理指南建议将常规乳腺X线胸片和体格检查作为基本随访，而有症状的患者建议行骨扫描、CT、MR等进一步检查[7]，但这些检查方法的灵敏度和实效性较差，早期转移肿瘤X线片难以发现微小病灶，而当临床症状和影像学表现较明显时，肿瘤分期已较晚，往往错过了最佳治疗时机[8]。因此，较早建立合适的方法，准确监测和诊断乳腺癌转移对患者的治疗有重要意义。

目前已发现多种肿瘤标志物，如CEA、CA15-3、甲胎蛋白、前列腺特异性抗原、人绒毛膜促性腺激素、鼠源性免疫球蛋白G1等，为预测肿瘤的复发和转移提供了帮助。CEA和CA15-3是检测乳腺癌比较常见的肿瘤标志物，已广泛应用于乳腺癌的诊断、治疗和预后监测[9]。既往研究表明，CA15-3作为诊断MBC的肿瘤标志物优于CEA，CA15-3在肿瘤细胞中高度表达，在有转移病灶患者中其阳性率明显升高，更能预示疾病的进展程度[10]。TPS是一种利用组织多肽抗原特异性表位的新标志物，是组织角蛋白18抗体识别的片段，其血清水平的高低反映肿瘤细胞在体内分裂和增殖强弱的情况，与肿瘤细胞增殖和侵袭活性相关，而与肿瘤组织的病理类型无关，能够辅助预测多种癌症的预后和治疗效果。CEA是一种糖蛋白，是目前临床应用最广泛的肿瘤标志物之一，存在于胃肠道肿瘤和乳腺癌中，缺乏特异性，目前多用于监测乳腺癌的复发转移和判断治疗效果。CA125最早发现于乳腺癌细胞中，在乳腺癌患者血清中的阳性表达率较高，且随癌细胞转移到其他部位而升高。CA19-9是细胞膜上的糖脂质，在乳腺癌、胃癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中表达水平均升高，术后很快下降，复发时又迅速升高，是早期筛査恶性肿瘤的辅助指标[11]。单项肿瘤标志物的特异度较高，但灵敏度较低，在MBC中检测意义不大。本文通过CAE、CA19-9、CA125、CA15-3和TPS联合检测发现，在观察组与对照组中，其水平和阳性率有明显差异。ROC曲线分析结果显示，单项标志物检测的AUC为0.674～0.813，联合检测的AUC为0.802～0.841，联合检测的约登指数和灵敏度均升高，特异度下降不明显，说明联合检测优于单项检测，能提高MBC的诊断效能。

血清肿瘤标志物检测有助于在亚临床阶段评估肿瘤的转移过程，评估转移癌患者对治疗的反应，且联合应用能提高监测MBC的灵敏度。本研究中单项检测TPS时，诊断灵敏度为50.0%，特异度为90.0%。2项肿瘤标志物联合检测时，CEA联合TPS诊断的灵敏度最高，为78.5%，CEA联合CA125的特异度最高，为88.3%，CEA联合TPS的约登指数最高，为62.5%，由此提示TPS可以作为判断肿瘤增殖和侵袭活性的辅助标志物，比CEA和CA 15-3更适合作为乳腺癌转移的监测指标。DI GIOIA等[12]研究表明，CA125、CEA和CA15-3联合检测诊断MBC能使灵敏度提高25.9%。SVOBODOVA等[13]则建议，在MBC治疗和随访过程中，CA15-3应与TPS联合检测，以评估其疗效。因此作者认为，联合检测CAE、CA19-9、CA125、CA15-3和TPS在MBC患者随访和治疗中值得推荐。

除了传统的预后因素(如肿瘤大小、肿瘤分级、淋巴结转移状态)外，血清肿瘤标志物在乳腺癌患者的预后监测中也有重要意义[14]。乳腺癌最常转移至腋窝、骨、肺、肝等部位，肿瘤标志物水平与肿瘤负荷(如肿瘤体积大小、淋巴结转移和分期)之间存在相关性[15]。CA15-3和TPS在乳腺癌肝转移中的阳性率高于其他转移部位；骨转移患者中CEA和CA15-3的阳性率高于其他转移部位。血清肿瘤标志物水平变化比影像学检查诊断更灵敏，因此，推荐多种标志物联合检测，根据其一项或几项指标的异常升高，可推测肿瘤是否已发生转移或更可能转移到哪些部位，有利于后期进行相关检查和治疗[16]。

4 结 论

肿瘤标志物作为临床监测和随访患者的一般指标，其优点是检测成本较低，减少了患者使用放射诊断方法(如CT、PET CT、MRI等)，具有微创、取样量少、易于实施、简便快捷等优点，适合个人或大量人群筛查。但肿瘤标志物容易受客观因素(如使用药物、个体差异、设备精确性等)影响，并且本研究中病例数相对较少，限制了对单项肿瘤标志物的统计评估，不能对MBC患者预后的肿瘤标志物的重要性进行多因素分析。目前，肿瘤标志物作为术前和术后的常规检查，在优化乳腺癌患者的治疗方案和随访中发挥重要作用，期待随着临床检验新技术、新检测指标不断涌现，将有更多准确性、灵敏度更高的肿瘤标志物为临床服务。