非损伤阈值下微脉冲激光治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变△

邱新文 周爱云 邱丘 任旋 兰丽霞 宋志杰 叶波

中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy,CSCR)是以后极部特发性浆液性视网膜脱离伴局灶性或弥漫性视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)渗漏为特征的疾病[1]，好发于中老年人，是可能与脉络膜血管高通透性、脉络膜血管自我调节功能受损以及RPE屏障和泵浦功能障碍有关的“厚脉络膜色素上皮病变”[1]。急性CSCR具有自限性，复发或持续的CSCR会导致视力下降[1]。目前CSCR仍没有标准的治疗方法，已有治疗包括光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)、经瞳孔温热疗法、各种模式视网膜激光等，以及临床证据有限且可能有副作用的口服药物，包括阿司匹林、抗盐皮质类固醇、肾上腺素能受体阻滞剂、全身性碳酸酐酶抑制剂等，眼内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物也已证明疗效不高[1-3]。最近研究发现，阈值下微脉冲激光(subthreshold micropulse laser,SML)治疗CSCR有效，且与传统激光相比，其对视网膜更微创或无组织损伤，且高密度光斑能反复治疗黄斑中心凹区域以及对视力、色觉、对比敏感度、视敏度等视功能均具有改善作用[4-8]。本研究运用光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)、自发荧光(autofluorescence,AF)、黄斑完整评估仪(macular analyzer integrity assessment,MAIA)等，对比分析IQ577 nm黄光微脉冲激光与非治疗观察、半剂量PDT治疗慢性CSCR的效果与安全性，以便为临床提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料前瞻性非随机病例对照研究。本研究遵循赫尔辛基宣言，经南昌爱尔眼科医院医学与学术伦理审查委员会批准，参与者均知情同意并签署知情同意书。选择2019年3月至2020年4月在南昌爱尔眼科医院就诊的60例(60眼)CSCR患者参与研究，按治疗方式不同分为3组：非治疗观察 (non-therapeutic observation,NTO)组、PDT组、SML组，每组20例(20眼)。NTO组中男17例、女3例，右眼9眼、左眼11眼，年龄(44.05±4.43)岁，发病时间(3.83±0.91)个月；PDT组中男16例、女4例，右眼7眼、左眼13眼，年龄(49.90±9.06)岁，发病时间(6.86±3.98)个月；SML组中男18例、女2例，右眼9眼、左眼11眼，年龄(47.35±7.07)岁，发病时间(8.13±3.10)个月。3组间性别、眼别构成差异均无统计学意义(均为P>0.05),但与NTO组相比，PDT组、SML组患者年龄更大、发病时间更长，差异均有统计学意义(均为P<0.05),而PDT组与SML组间患者年龄、发病时间相比，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

1.2 纳入和排除标准OCTA B-Scan发现视网膜浆液性脱离和(或)荧光素眼底血管造影上有任何RPE改变，AF发现RPE改变异常者则诊断为CSCR。纳入标准：(1) CSCR症状[5]≥3个月；(2)OCTA B-Scan显示累及黄斑中心凹的CSCR伴视网膜下液(subretinal fluid,SRF)；(3)随访至少6个月。排除标准：(1)有其他眼病史；(2)治疗前6个月内接受过抗VEGF治疗或在过去1 a内接受过常规激光或PDT治疗的患者；(3)治疗开始后6个月内未按时随访的患者。

1.3 方法

1.3.1 视功能检测最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)采用Snellen视力表测定，结果转换为最小分辨角对数(logMAR)视力记录。微视野检测采用MAIA(CenterVue,Padova,意大利)测定，取平均视网膜敏感度(retinal sensitivity,RS)评估视功能。

1.3.2 视网膜脉络膜形态检测OptoVue OCTA(RTVue XR Avanti,V2017.1.0.155,Optovue,Inc.CA,美国)检测由同一技术人员完成，使用手动测量工具。在OCTA B-Scan图中，黄斑中心凹与RPE层顶面之间距离为黄斑中心凹厚度(central macular thickness,CMT)，感光层外段与RPE层顶面之间的距离为SRF高度(subretinal fluid height,SRFH)，RPE到外部脉络膜/巩膜界面的轴向距离为黄斑中心凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFCT)。椭圆体带(ellipsoidal zone,EZ)形态用中央1 mm直径圆形区光感受器内外节到Bruch 膜厚度(photoreceptor inner/outer segment to Bruch membrane thickness,IOBT)值描述，脉络膜毛细血管血流面积(chorioca-pillaris flow area,CFA)选择En-face Choriocapillaris(Bruch膜上9 μm至Bruch膜下30 μm范围)的6 mm×6 mm区域血流面积计算。

1.3.3 AF检测激光扫描检眼镜Daytona P200T(OptosPlc,Fife,英国)通过绿激光激发脂褐质获取200°的超广角AF。用Image J(V1.52a,N.I.H,美国)图像软件测量眼底病灶，AF的灰度值变化反映RPE的改变，灰度值区间为0～255，0表示全部白点像素，255表示全部黑点像素。

1.3.4 PDT治疗PDT组患眼均由同一位资深视网膜医师行PDT治疗,具体方法为：在10 min内静脉滴注维替泊芬(Visudyne; Novartis,Basel,瑞士)3 mg·m-2，输液15 min后，在先前限定区域使用Area Centalis激光镜(Volk Optical Inc.,Mentor,Ohio,美国)和689 nm PDT激光器(Quantel Medical,Cedex,法国)进行PDT治疗[2-3]。PDT治疗的流量度为50 J·cm-2，激光波长为689 nm，治疗时间为83 s，PDT治疗范围为OCTA 中En Face Choriocapillaris中的异常脉络膜血流区域[9]。如果SRF在PDT治疗后3个月仍持续存在且SRFH大于前次治疗的50%，则再次重复治疗，直到SRF完全消失。

1.3.5 SML治疗SML组患眼均由同一位资深视网膜医师使用Area Centalis激光镜和IQ577 nm黄光微脉冲激光器(Iridex Corp,Mountain View,CA,美国)行SML治疗。SML治疗参数：光斑直径为200 μm，曝光时间为0.2 s，占空比为5%，采用TxCell融合激光7×7或5×5矩阵，激光斑间距为0；能量滴定在视盘附近2 DD处视网膜正常区域且靠近病变区域进行，滴定采用单点微脉冲模式，启动功率为700 mW，然后能量逐渐增加，直到出现可见烧伤；在此阈值下，治疗功率取滴定能量的30%～50%，最高能量不超过400 mW[5,7,10]；治疗光斑覆盖OCTA中 En-face Outer Retina全部SRF区域或OCTA 中En-face Choriocapillaris中异常脉络膜血流区域。如果SRF在SML治疗后1个月内没有完全消退，则行重复治疗，直到SRF完全消失。

1.3.6 观察项目记录治疗前及治疗后3组患眼的BCVA、RS、CMT、SRFH、SFCT以及CFA等数据；记录3组SRF消失时间、治疗次数、最终随访时间和不良反应；治疗的安全性通过EZ形态的IOBT值以及AF灰度值变化来描述。

1.4 统计学分析应用SPSS 22.0软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差表示。SRFH、BCVA、RS、CMT、SFCT、CFA及其变化值(Δ)等3组间数据资料均数比较用Bartlett方差齐性检验、方差分析及F检验，其任意两组间均数用Student-Newman-Keuls法两两比较q检验；NTO组、SML组与PDT组SRF消失时间、IOBT值、AF灰度值两两比较用配对资料t检验。检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 3组患眼基线资料对比3组患眼基线资料见表1。3组间BCVA、SFCT、CFA比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)；3组间SRFH、RS、CMT比较差异均有统计学意义 (均为P<0.05)，其中PDT组与SML组比较差异均无统计学意义 (q=2.08、1.26、2.05,均为P>0.05),两组分别与NTO组比较,差异均有统计学意义(均为P<0.05)。

2.2 治疗次数及SRF、BCVA、RS的变化末次随访时，NTO组未接受治疗；PDT组接受(1.25±0.44)次治疗，其中接受1次治疗者15眼，接受2次治疗者5眼；SML组接受(2.70±1.63)次治疗，其中接受1次治疗者7眼，接受2次治疗者3眼，接受3次、4次、5次、6次治疗者分别有3眼、4眼、2眼、1眼；PDT组与SML组治疗次数比较差异有统计学意义(q=6.67,P<0.05)。NTO组随访(6.52±0.24)个月仅4眼SRF消失，且消失时间为观察后(2.98±0.34)个月，其余16眼SRFH为(118.00±67.82) μm；PDT组治疗光斑直径(3000±1200)μm，随访(6.38±0.54)个月，SRF均消失，消失时间为治疗后(1.87±1.32)个月；SML组治疗能量(319.00±79.47)mW，随访(6.48±0.38)个月，SRF均消失，消失时间为治疗后(3.50±2.06)个月；PDT组与SML组SRF消失时间比较差异有统计学意义(t=2.979,P=0.003)。末次随访时，3组BCVA比较差异有统计学意义(P=0.001)，其中NTO组与PDT组、SML组比较差异均有统计学意义(q=5.45、3.43,均为P<0.05)，PDT组与SML组比较差异无统计学意义 (q=2.02,P>0.05)；3组间ΔBCVA比较差异有统计学意义(P=0.000),PDT组、SML组BCVA改善程度均明显优于NTO组(q=4.97、4.39,均为P<0.05),PDT组与SML组ΔBCVA相比，差异无统计学意义(q=0.04,P>0.05)。末次随访时，3组间RS差异有统计学意义(P=0.000)，其中NTO组与PDT组、SML组比较差异均有统计学意义(q=9.24、7.95,均为P<0.05)，PDT组与SML组比较差异无统计学意义(q=1.30,P>0.05)；3组间ΔRS比较差异无统计学意义(P=0.346)(见表2)。

表1 3组患眼基线资料

表2 末次随访时3组患眼BCVA、RS及其变化值

2.3 CMT、SFCT、CFA的变化末次随访时，3组间CMT比较差异有统计学意义(P=0.000)，其中NTO组与PDT组、SML组比较差异均有统计学意义(q=12.06、11.81,均为P<0.05)，PDT组与SML组比较差异无统计学意义(q=0.24,P>0.05)；3组间ΔCMT比较差异无统计学意义(P=0.102)。末次随访时，3组间SFCT比较差异无统计学意义(P=0.124)；3组间ΔSFCT比较差异有统计学意义(P=0.000)，其中NTO组与PDT组、SML组比较差异均有统计学意义(q=7.57、5.38,均为P<0.05)，PDT组与SML组比较差异无统计学意义(q=2.13,P>0.05)。末次随访时，3组间CFA比较差异有统计学意义(P=0.000)，其中NTO组与PDT组、SML组比较差异均有统计学意义(q=7.56、5.89,均为P<0.05)，PDT组与SML组比较差异无统计学意义(q=1.67,P>0.05)；3组ΔCFA比较差异有统计学意义(P=0.000)，其中NTO组与PDT组、SML组比较差异均有统计学意义(q=6.72、5.10,均为P<0.05)，PDT组与SML组比较差异无统计学意义(q=1.62,P>0.05)(见表3)。

表3 末次随访时3组患眼CMT、SCFT、CFA及其变化值

2.4 安全性分析NTO组IOBT观察前为(33.00±5.29)μm，末次随访时为(33.05±7.90)μm，差异无统计学意义(t=0.023,P=0.409)；PDT组IOBT治疗前为(33.75±8.05)μm，末次随访时为(52.25±6.20)μm，较治疗前明显改善，差异有统计学意义(t=8.142,P=0.000)；SML组IOBT治疗前为(37.80±9.25)μm，末次随访时为(54.05±4.91)μm，较治疗前明显改善，差异有统计学意义(t=7.116,P=0.000)。治疗前3组间IOBT比较差异无统计学意义(F=2.242，P=0.116)；治疗后3组间IOBT比较差异有统计学意义(F=65.013,P=0.000)，NTO组较PDT组、SML组明显更薄，差异均有统计意义 (q=13.30、14.35,均为P<0.05)，SML组与PDT组IOBT比较差异无统计学意义(q=1.25,P>0.05)。

NTO组AF灰度值观察前为154.23±25.82，末次随访时为142.74±21.71，较观察前明显下降，差异有统计学意义(t=4.817,P=0.000)；PDT组AF灰度值治疗前为175.71±11.09，末次随访时为169.79±11.79，与治疗前相比差异无统计学意义 (t=1.635,P=0.055)；SML组AF灰度值治疗前为169.26±14.60，末次随访时为168.83±16.03，与治疗前相比差异无统计学意义 (t=0.088,P=0.464)，SML组未发现滴定激光斑点与治疗斑点AF改变；PDT组与SML组治疗前、末次随访时AF比较差异均无统计学意义(t=0.215、1.573,P=0.415、0.062)。SML组OCTA没有显示出任何结构性激光损伤；PDT组和SML组均未发现脉络膜新生血管。3组患眼治疗前后典型眼底检查图见图1-3。

图1 43岁男性患者,CSCR发病6个月，经PDT治疗前后各眼底检查对照图 A：治疗前，CFA为23.03 mm2；B：治疗后1个月，CFA为23.94 mm2；C：治疗前，IOBT为36 μm；D：治疗后1个月，IOBT为55 μm；E：治疗前，AF灰度值为128.80±58.51；F：治疗后1个月，AF灰度值为128.54±58.58；G：治疗前，微视野RS为25.80 dB；H：治疗后1个月，微视野RS为26.80 dB；I：治疗前，CMT为273 μm，SRFH为166 μm，SCFT为429 μm；J：治疗后1个月，CMT为142 μm， SRFH为0 μm， SCFT为316 μm

图2 52岁男性患者,CSCR发病5个月，经SML治疗前后各眼底检查对照图 A：治疗前，CFA为22.83 mm2；B：治疗2次后1个月复查，CFA为24.69 mm2；C：治疗前，IOBT为32 μm；D：治疗2次后1个月复查，IOBT为54 μm；E：治疗前，AF灰度值为133.49±58.25；F：治疗2次后1个月复查，AF灰度值为130.64±57.82；G：治疗前，微视野RS为22.50 dB；H：治疗2次后1个月复查，微视野RS为26.30 dB；I：治疗前，CMT为325 μm，SRFH为165 μm，SCFT为397 μm；J：治疗2次后1个月复查，CMT为179 μm，SRFH为0 μm，SCFT为320 μm

图3 55岁男性患者,CSCR自愈后复发5个月入选NTO组，患眼观察前后各眼底检查对照图 A：入组时，CFA为24.11 mm2；B：观察3个月复查，CFA为23.83 mm2；C：入组时，IOBT为24 μm；D：观察3个月复查，IOBT为24 μm；E：入组时，AF灰度值为133.62±60.70；F：观察3个月复查，AF灰度值为127.26±60.96；G：入组时，微视野RS为21.00 dB；H：观察3个月复查，微视野RS为16.20 dB；I：入组时，CMT为158μm，SRFH为103 μm，SCFT为317 μm；J：观察3个月复查，CMT为185 μm，SRFH为106 μm，SCFT为341 μm

3 讨论

本研究中NTO组患者比PDT组、SML组患者年龄小且发病时间短，可见一部分年轻患者倾向于选择观察，可能与其对疾病的认识以及发病时间短有关；两治疗组年龄均较大而且发病时间较长，有强烈治疗的意愿，可能与患者经济条件、全身情况等有关。NTO组与PDT组、SML组患者年龄、RS、视网膜形态存在差异，但这是非随机选择患眼带来的偏差，而BCVA、CFA、SFCT无明显差异，说明CSCR患眼的脉络膜增厚改变基本相同；两治疗组基线情况无明显差异，可见两治疗组数据不存在偏差，可进行比较研究。

NTO组未接受任何治疗，PDT组接受(1.25±0.44)次治疗，SML组接受(2.70±1.63)次治疗。末次随访时，PDT组、SML组所有患眼SRF均消失，PDT组SRF消失时间为(1.87±1.32)个月，SML组SRF消失时间为(3.50±2.06)个月，而NTO组仅4眼SRF消失。由于CSCR患眼一般至少有3个月的持续性SRF，故PDT组与SML组SRF的消失应该是治疗的结果，而不是SRF的自发吸收。我们的研究结果比Hamoud等[11]、Scholz等[12]、Kim等[13]报道的治疗效果更好，可能与本研究中患眼的症状轻、治疗次数多、发病与随访时间短有关。

PDT组比SML组治疗次数少、SRF消失快，原因可能为PDT治疗的关键部位是脉络膜血管，通过光化学损伤病变处脉络膜血管内皮、栓塞导致血管狭窄引起短期脉络膜血管低灌注和长期脉络膜血管重塑，从而减少脉络膜血管充血、高通透性和外渗漏等循环障碍[2-3]；SML治疗关键部位是RPE，激活RPE功能，通过高密度光斑加热RPE复合体，诱导HSP70表达，抑制细胞凋亡和下调炎症因子，同时光刺激亚致死RPE细胞产生色素上皮衍生因子、VEGF抑制因子，恢复泵浦功能与外屏障，最终降低脉络膜通透性达到治疗效果[6-8,10]。本研究PDT治疗后SRF消失时间优于SML治疗，与Hamoud等[11]、Scholz等[14]的研究结果相似。NTO组末次随访时发现少数患眼自愈，说明通过发病因素的消除以及自身脉络膜血管与RPE的修复调节[1,10]，3个月以上的CSCR患者仍可能自愈；因此有的研究为了避免偏差、选择发病时间大于6个月的 CSCR患者进行研究[1,6]。

本研究结果显示,SML与PDT治疗均能有效地使SRF消失，视网膜脉络膜形态变化无明显差异，这与Hamoud等[11]、Scholz等[14]的研究结果一致。3组患眼视功能均有改善，考虑与SRF吸收有关，这与文献报道的PDT与SML治疗对视功能改善有限的结果不一致[12-14]，其原因可能与本组选择的患眼病变程度轻、年龄小、病程短、治疗方法与及治疗次数不同有关。

安全性评估方面，NTO组随着时间延长EZ损伤一直存在，IOBT未恢复，AF增强扩大；PDT组与SML组治疗后IOBT基本恢复，AF变化不明显，无脉络膜新生血管；SML组未见滴定激光斑点；这与文献报道的SML治疗有很好的安全性一致[5,12-14]。病程大于3个月的CSCR只要SRF持续存在，外核层持续变薄，就会产生不可逆损伤[5]。IQ577 nm黄光SML不同于810 nm、532 nm的SML，其可使黄斑内、外丛状层的叶黄素最小限度地吸收黄光，因此对黄斑中心凹及附近的治疗相对安全[6]。本研究结果显示，治疗后经各项眼底检查，黄斑中心凹及附近组织均未发现损伤，但是否存在不可见亚细胞结构及功能损伤有待于进一步研究。

本研究局限性在于随访时间较短，缺乏随机试验，应该进行大样本、随机研究，评估SML对慢性CSCR的长期疗效。SML治疗设置不像PDT标准明确，且SML治疗缺乏可见的终点，使用微脉冲滴定阈值的30%～50%能量，仍然有过度光凝的风险，因此,如何设定对IQ577 nm SML最佳阈值下能量是进一步研究的方向。SML可以作为PDT的辅助或替代治疗，可能成为CSCR改善视力和预防其慢性化视网膜损害的首选治疗方法；同时，SML联合OCTA、AF、MAIA等无创检查可以发展成为CSCR诊治的新方法。