血清异常凝血酶原和甲胎蛋白检测在原发性肝癌诊断中的应用比较

宋丽，侯远沛

（徐州市传染病医院检验科，江苏 徐州 221004）

我国是个肝炎大国，乙型肝炎与丙型肝炎感染者众多，乙型与丙型肝炎病毒的长期感染是导致原发性肝癌的主要原因。 肝癌患者早期影像学检查不易被发现，本院以往的肝肿瘤标志物检测主要包括 AFP，CEA，CA199 以及 Fe 蛋白四项，研究表明这四项联合检测对肝癌诊断的敏感性和特异性较高[1]，随着研究的不断深入，本院引进一项目前国内较为新型的肝癌标志物血清异常凝血酶原（PIVKA -Ⅱ）检测。 PIVKA-II 与AFP 对肝癌均有较高的诊断阳性率和敏感度，两者联合检测，可明显提高早期肝癌的检出率[2]。经过一年的检测，积累了一些数据，现将这些检测数据做一总结，与AFP 作比较，评价这一新型肿瘤标志物在原发性肝癌诊断中的诊断价值。

1 材料与方法

1.1 标本来源 选取本院 2017 年 8 月-2018 年 8月门诊和病房收治的患者393 例血清标本， 其中原发性肝癌患者54 例，肝硬化患者112 例，病毒性肝炎患者195 例，淋巴结核患者32 例，男性281人，女性 112 人，平均年龄 50.78±12.92。 原发性肝癌患者经临床、B 超及 MRI 检查诊断，部分病例经术后病理诊断，符合和《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》[3]。

1.2 标本采集 抽取患者血样3ml 于分离胶试管离心备用。

1.3 试剂和仪器 PIVKA-Ⅱ和AFP 的检测试剂来源于富士瑞必欧株式会社，采用化学发光酶免疫检测法；仪器为全自动免疫分析仪，型号为LUMIPUL SE G1200。

1.4 检测方法 采用化学发光酶免疫检测法，严格按试剂盒的操作说明书和SOP 文件操作，每次两种试剂的质控品与样本同时检测， 防止出现测量误差。

1.5 统计学处理 应用PEMS 3.1 医学统计软件进行统计分析，经方差分析发现方差不齐，为偏态分布资料，采用中位数(四分位数)描述不同组间PIVKA-Ⅱ和 AFP 的表达水平， 组间的比较采用Wilcoxon 秩和检验，率的比较采用 χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 393 例患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP 的检测结果 经统计学处理发现原发性肝癌患者无论是PIVKA-Ⅱ水平还是AFP 水平均显著高于其它三组（PIVKA-Ⅱ：U 值分别为 5.56、5.90、4.86；AFP：U值分别为 2.98、3.35、6.16，P 均＜0.01），PIVKA-Ⅱ水平在肝硬化与病毒性肝炎、淋巴结核以及病毒性肝炎与淋巴结核组间相互比较，差异无统计学意义（U 值分别为 0.39、1.34、1.85，P 均＞0.05）；AFP 水平在肝硬化与病毒性肝炎之间比较差异无统计学意义（U=0.17，P＞0.05），肝硬化、病毒性肝炎与淋巴结核相比差异显著（U=3.73，3.65，P 均＜0.01），见表1。

表1 393 例患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP 的检测结果[中位数（四分位数）]

2.2 PIVKA-Ⅱ和AFP 在诊断原发性肝癌中的应用比较 PIVKA-Ⅱ和AFP 对原发性肝癌的诊断敏感性相同；PIVKA-Ⅱ的诊断特异性、 阳性预测值、诊断效率显著高于 AFP （χ2=32.25，14.30，27.35，P=0.00），阴性预测值比较差异无统计学意义(χ2=0.14，P=0.71)，见表2。

表2 PIVKA-Ⅱ和AFP 在诊断原发性肝癌中的应用比较

2.3 诊断原发性肝癌 PIVKA-Ⅱ和AFP 联合检测诊断敏感性为 89.32%，与 PIVKA-Ⅱ、AFP 相比，诊断敏感性有显著性差异(χ2=5.16，P=0.02)；诊断特异性为94.05%，与PIVKA-Ⅱ相比，差异无统计学意义(χ2=0.19，P=0.66)，与 AFP 相比差异有统计学意义(χ2=38.41，P=0.00)。

3 讨论

原发性肝癌是全世界最常见的腹部癌症之一，是第五大癌症，癌症死亡人数排名3 位[4]。 肝脏穿刺活检作为肝癌确诊的金标准，在诊断精准度上有着绝对的优势，由于存在一定的创伤和引起癌变组织扩散的风险，患者依从性差，愿意进行肝活检的患者较少。 目前临床对肝癌的诊断主要依赖影像学以及一些肿瘤标志物的检测，但在肝癌诊断中影像学显影下出现肉眼可分辨的病灶时病情已达中晚期居多，不利于患者的早期诊治。 结合相关肿瘤标志物检测是当前临床用于提高肝癌诊疗水平，达到早期诊断、判断病情进展和预后的重要手段。 临床上用于诊断肝癌的肿瘤标志物最常见的是甲胎蛋白， 研究表明在肝癌患者中 AFP 检测的灵敏度和特异性分别在 39%～64%、76%～91%之间，其敏感度和特异度均不高，甚至有的肝癌患者呈阴性[5，6]。寻找一种灵敏度和特异度更高的肝癌肿瘤标志物对于提高肝癌的诊疗水平具有重要意义。1984 年Liebman 等[7]首次报道约90%肝细胞癌患者血清中异常凝血酶原升高。 相关研究认为，PIVKA-Ⅱ产生机制可能与患者肝脏维生素K 缺乏导致的代谢异常，使得存在于凝血酶原氨基末端附近的GIa 区的10 个谷氨酸羧化作用不完全而形成的无凝血活性的异常凝血酶原[8，9]。 PIVKA-Ⅱ和AFP 在原发性肝癌中均有不同程度的升高，均可以作为原发性肝癌的诊断指标，PIVKA-Ⅱ在用于原发性肝癌的诊断时，要排除阻塞性黄疸和肝内胆汁淤积引起的长期维生素K 缺乏患者以及服用某些药物(如华法林或广谱 抗生素)的患者，据报道这些影响因素会造成PIVKA-Ⅱ的升高[10]。

PIVKA-Ⅱ和AFP 用于诊断原发性肝癌时敏感性相同，PIVKA-Ⅱ诊断特异性和诊断效率优于AFP，112 例肝硬化患者中PIVKA-Ⅱ升高的有 9例，AFP 升高的有30 例， 二者相比差异显著 （χ2=13.69，P=0.00），195 例病毒性肝炎患者 PIVKA-Ⅱ升高的有14 例，AFP 升高的有45 例，二者相比差异显著（χ2=19.19，P=0.00），检测中发现，肝硬化、急性乙型肝炎患者以及乙、丙型肝炎与戊型肝炎混合感染时，AFP 均会有不同程度的升高， 导致了AFP的检测特异性显著低于PIVKA-Ⅱ。

研究发现，有5 例原发性肝癌患者手术后在我院做恢复治疗，连续两次的检测结果表明PIVKA-Ⅱ和AFP 均有不同程度的下降，PIVKA-Ⅱ的下降幅度高于AFP； 对于4 例失去手术机会的原发性肝癌患者这两项检测结果不断上升，说明PIVKA-Ⅱ和AFP 的连续检测可用于原发性肝癌患者的疗效观察和病情监测。

在本院治疗的54 例原发性肝癌患者大多为中晚期患者，PIVKA-Ⅱ和AFP 联合检测对提高诊断敏感性明显高于PIVKA-Ⅱ和AFP 单独检测，联合检测的特异性也显著高于AFP 单独检测。 两者联合检测的意义优于单项检测。

综上所述，由于PIVKA-Ⅱ和AFP 的来源途径不同，升高的机理不同，在大部分原发性肝癌患者中表现为一种或两种指标的升高，且血清PIVKA-Ⅱ诊断原发性肝癌的价值高于AFP，二者联合使用时，对原发性肝癌的诊断价值最高[11]。开展这两种项目的联合检测有利于原发性肝癌患者的病情诊断和疗效观测。