极低出生体重儿支气管肺发育不良的危险因素分析

修青永 谭华清 庞兴甫 刘亚坤

支气管肺发育不良(broncho pulmonary dysplasia，BPD)作为临床常见的极低出生体重儿并发症，是由多种因素共同作用下导致肺泡和肺内血管发育受阻的慢性呼吸系统疾病[1]。近年来，随着我国围生医学的不断发展，新生儿救治水平明显提高，极低出生体重儿和超低出生体重儿的存活率显著提高，同时流行病学调查显示，BPD的发病率也随着存活率的升高而呈逐年升高的趋势[2]。多项研究显示，BPD患儿婴幼儿期呼吸系统、心血管系统损伤、生长发育迟缓等疾病的发生率亦较未患BPD的婴幼儿高，严重影响患儿的生命健康安全和生活质量[3-5]。目前BPD的病因和发病机制尚不明确，国内外迄今也尚无确切的治疗方法，因此，深入探索BPD发病的危险因素并进行有效措施干预具有重要的临床意义。目前关于极低出生体重儿发生BPD 危险因素的报道笔者所见尚不多，本研究回顾性分析收治的极低出生体重儿的临床资料，探讨BPD的发病率、临床特点及发病危险因素，为进一步寻找有效的防治措施、改善预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年1月至2019年1月住院治疗的极低出生体重儿325例作为研究对象，其中，符合美国国家儿童保健和人类发展研究院(NICHD)2000年通过的BPD诊断标准[6]的52例患儿纳入BPD组，未发生BPD的273例患儿纳入非BPD组。本研究经过医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①胎龄<37周；②出生体重<1 500 g；③患儿临床病例资料完整。

1.2.2 排除标准：①患有先天性疾病，如复杂性先天性心脏病、先天性肺部疾病、染色体疾病、中枢神经系统异常、遗传代谢病等；②先天发育畸形的患儿；③28 d 内转院治疗或放弃治疗；④住院期间死亡者。

1.3 方法 回顾性分析2组患儿病例资料，包括：(1)母亲因素：产妇年龄，受孕方式，分娩方式，孕期并发症发生情况(妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病)，产前激素使用情况，是否胎膜早破，是否发生宫内感染等。(2)极低出生体重儿一般情况：性别、胎龄、单胎/多胎，出生体重，Apgar评分；(3)极低出生体重儿并发症发生情况：新生儿呼吸窘迫综合征、感染性肺炎、肺出血、败血症、呼吸暂停、动脉导管未闭、巨细胞病毒感染等并发症发生情况。(4)极低出生体重儿治疗方式：吸氧方式(常压吸氧、持续气道正压通气、有创呼吸机辅助呼吸)，有创机械通气时间，输血情况等。

2 结果

2.1 2组母亲因素比较 2组母亲年龄、受孕方式、分娩方式、孕期并发症、产前应用激素和是否胎膜早破差异无统计学意义(P>0.05)；BPD组母亲发生宫内感染的比例显著高于非BPD组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组母亲因素比较

2.2 2组极低出生体重儿一般情况比较 BPD组患儿胎龄、出生体重显著低于非BPD组(P<0.05)；BPD组1min Apgar评分≤3的患儿比例显著高于非BPD组(P<0.05)。见表2。

表2 2组极低出生体重儿一般情况比较

2.3 2组极低出生体重儿并发症发生情况比较 BPD组患儿发生新生儿呼吸窘迫综合征、感染性肺炎、肺出血、败血症、呼吸暂停、动脉导管未闭和巨细胞病毒感染的比例均显著高于非BPD组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组极低出生体重儿并发症发生情况比较 例(%)

2.4 2组极低出生体重儿治疗方式比较 BPD组患儿有创呼吸机辅助呼吸，有创机械通气≥7 d，吸入高浓度氧以及输血的比例显著高于非BPD组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组极低出生体重儿治疗方式比较 例(%)

2.5 极低出生体重儿发生BPD的多因素Logistic回归分析 将有统计学意义的影响因素进行Logistic回归分析，结果显示，胎龄、出生体重、感染性肺炎、巨细胞病毒感染、败血症、有创机械通气≥7 d、吸入高浓度氧，输血均为极低出生体重儿发生BPD的独立危险因素。见表5。

表5 极低出生体重儿发生BPD的多因素Logistic回归分析

3 讨论

BPD在早产儿和低出生体重儿中的发病率较高，尤其是极低出生体重儿，致死率及致残率均较高，是新生儿科医生面临的最具挑战性的新生儿呼吸系统疾病[7]。目前临床疗效尚不令人满意，可对肺、心、神经等系统造成较严重的不良后果[8]。存活的BPD患儿往往频繁发生呼吸系统疾病，且神经系统发育受损，易出现生长迟缓、行为异常、认知障碍等，严重影响新生儿的预后和生存质量。因此，深入探索BPD发生的危险因素，并采取积极的方式进行干预一直是新生儿科领域的热点和重点，具有重要意义。

胎龄小、低出生体重是与BPD发生密切相关的重要危险因素，是极低出生体重儿BPD发病的根本内在原因。多项研究显示，胎龄、出生体重与BPD发生率及严重程度呈明显的负相关[9-11]。胎龄、出生体质量越低，BPD的发生率越高，这与胎儿期肺的解剖结构和肺功能发育不成熟有关。低于28周胎龄的新生儿，其肺部发育刚进入囊泡期，由于肺表面活性物质的缺乏，抗氧化酶活性及抗氧化水平低，导致肺泡分化不全，肺泡及毛细血管减少，BPD的发生率较高。

研究显示，炎症损伤可能是导致其支气管发育不良的主要机制之一[12,13]。感染性肺炎与BPD的发生密切相关，肺部感染会导致气道大量的炎性因子释放，导致肺组织充血水肿，加重极低出生体重儿的气道血管、肺间质损伤，且巨噬细胞移动抑制因子持续的高表达可明显抑制早产儿肺部发育，并引起肺部损伤，导致BPD的发生。巨细胞病毒感染与极低出生体重儿BPD的发病及严重程度密切相关。巨细胞病毒感染会引发炎性反应，导致中性粒细胞在呼吸道和肺组织中聚集，甚至会引起肺表面活性物质失活，严重损伤内皮细胞和上皮细胞的功能，还会影响肺微血管的发育，导致肺泡结构破坏及气道纤维化，最终引起BPD。多项研究显示，败血症也是低出生体质量早产儿BPD发生的独立危险因素，败血症可产生大量炎性因子，介导肺损伤，此外，败血症还能够导致肺毛细血管通透性增加，破坏肺泡发育，直接引起肺损伤，导致BPD[9,12,13]。

有研究显示，有创机械通气时过高的潮气量和气道压是导致肺损伤的重要原因，能够促发瀑布性炎性反应和促炎因子释放以及氧化应激损伤，导致慢性炎症渗出及肺水肿，直接损伤气道及肺泡上皮细胞，使肺泡数量减少，破坏肺部结构，肺表面活性物质减少，发生肺泡融合和肺气肿，重者甚至引发严重的肺部炎性反应[14]，因此有创机械通气是BPD发生的独立危险因素，且机械通气时间越长，肺部的损伤越为严重，加重BPD严重程度。报道表明，气管插管时间超过7 d是重度BPD发生的独立危险因素[15]，本研究也得出了一致的结论。

多项研究显示，早产儿肺部发育尚未成熟，吸入高浓度氧能够产生大量氧自由基，早产儿抗氧化能力较弱，高氧暴露会使氮氧化物表达增加，引起肺组织氧化应激损伤，肺泡毛细血管屏障破坏，纤维蛋白沉积，使肺泡Ⅱ型上皮细胞过度凋亡，肺表面活性物质活性降低等，直接损伤肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞的功能[5,10,14]。此外，吸入高浓度氧会引发一系列炎性反应，诱导大量中性粒细胞浸入肺组织，产生炎性介质，导致肺损伤。因此积极控制并尽量避免有创机械通气，采用无创通气，缩短机械通气时间，避免高浓度氧吸入，能够降低BPD的发生率。

极低出生体重儿胎龄较小，多合并贫血，需进行输血治疗，研究显示，输血量与BPD发生呈正相关，由于输血可以使循环血量升高，肺血流量增加，影响肺功能[7]，此外，输血会使自由铁负荷增加，导致活性氧类物质增多，损伤肺组织，导致BPD发生。

综上所述，极低出生体重儿BPD病因复杂，与多种因素密切相关，其中合并感染性肺炎、巨细胞病毒感染、败血症等并发症，接受有创机械通气、吸入高浓度氧、输血是其发生BPD的独立危险因素。因此，应加强极低出生体重儿的管理，采取相应的措施尽量避免有创机械通气，缩短机械通气时间，避免吸入高浓度

氧，积极防治感染等并发症，从而降低BPD发生率，改善患儿预后，提高患儿的远期生活质量。