急性冠脉综合征合并房颤患者PCI术后应用利伐沙班和氯吡格雷双联抗栓的效果研究

白龙 杨晓红 崔晓冉 符灵智 张冀东

冠心病和房颤是发病率很高的两大类心血管疾病，这两类疾病无论在致残率还是致死率上都位居前列，二者在疾病发生、发展过程中可并存且在病情转归上互相影响，这导致患者死亡风险进一步升高。房颤和冠心病虽然都涉及血栓的问题，但是两者的发病机制不同，阿司匹林和氯吡格雷合用的双重抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)是冠心病PCI术后预防支架内血栓预防的关键，房颤则依靠口服抗凝药物(oral anticoagulants，OAC)的治疗减少脑栓塞等血栓栓塞性疾病的发生。目前抗凝和抗血小板两类药物不能完全替代成为了冠心病合并房颤治疗的难点，欧洲心脏协会(ESC)指南推荐房颤患者在PCI术后，可以短时间应用华法林+ DAPT三联治疗，6个月后改为华法林加氯吡格雷，满1年后终生服用华法林一种药物[1]。2019年美国心脏学会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)发布了新版的房颤管理指南[2]，建议首先通过CHA2DS2-VASc 评分来进行脑卒中的风险评估，CHA2DS2-VASc评分男性≥2分、女性≥3分的患者为卒中高危人群，需要接受OAC+ DAPT三联治疗。目前，关于冠心病合并房颤，临床指南虽然给出了相关治疗建议，但从循证医学角度来讲，大量的临床数据多来自欧美人群，关于东亚人群应如何规范进行抗栓治疗，尚需要临床试验进一步研究。GLORIA-AF 研究指出，欧美人群应用华法林抗凝治疗的比率为63.9%，远高出中国患者华法林的使用率20.3%[3]。目前NOAC利伐沙班已在我国获准用于非瓣膜病房颤患者的抗凝治疗，它是一种Ⅹa因子活性的直接抑制剂，其抗凝作用可预测性好，治疗窗宽，多次给药后无蓄积，与药物和食物相互作用少，因此无需进行常规凝血监测。PIONEER-AF PCI研究是一项开放标签、随机、对照、多中心研究，探讨使用利伐沙班和华法林治疗PCI患者的两种策略，其结果显示利伐沙班可以替代华法林，联合氯吡格雷用于房颤患者PCI术后的抗凝治疗[4]。本研究针对中国人群，对利伐沙班联合氯吡格雷用于冠心病合并房颤患者PCI术后抗凝治疗的有效性和安全性进行观察，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2018年9月在我院接受经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)术后的急性冠脉综合征合并非瓣膜病房颤患者100例，其中男63例，女37例；年龄37～77岁，中位年龄58岁。本研究属于单中心前瞻性研究，通过医院批准实行，并获取患者及家属许可。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①所有患者需进行心脏超声及心电图检查，并经过临床医生诊断为非瓣膜性房颤；②经CHA2DS2-VASc评分男性≥2分、女性≥3分；③患者均经过PCI治疗并植入药物洗脱支架(DES)。

1.2.2 排除标准：①血生化检查提示严重的肝肾功能损伤(CrCl<30 ml/min)；②近期有明显的活动性出血或者有大出血风险；③同时应用全身性酮康唑、伊曲康唑、决奈达隆和环孢菌素；④对应用抗血小板和抗凝治疗有禁忌，如患有血小板减少症、严重出血等；⑤有药物过敏史者；⑥难以按时定期随访INR等指标的依从性差的患者。

1.3 研究方法 患者随机分为2组，利伐沙班组接受利伐沙班+氯吡格雷的双联治疗，方案为PCI术后口服利伐沙班 15 mg，1次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d,共1年。华法林组接受华法林+氯吡格雷+阿司匹林的三联治疗，方案为口服华法林(芬兰奥利安，3 mg/片)，用药初剂量为1.5～3 mg，定期监测INR，根据结果调整华法林用量，在2～4周内使INR值控制到目标范围(INR 2.0～3.0)，此后定期于门诊随访监测INR并调整剂量，同时口服氯吡格雷75 mg，1次/d和阿司匹林100 mg，1次/d,用药6个月后停止口服阿司匹林，华法林+氯吡格雷治疗直到1年时间。对所有患者随访12 个月，患者随访通过电话或门诊复查的方式进行。随访期间定期复查患者的血常规、血生化、心电图、超声心动图等，根据HAS-BLED评分结果评估出血风险，观察和注意有无全身性、肺部或脑卒中的征象和不良出血事件。

1.4 终点事件 主要疗效终点事件是12个月内出现的不良心脑血管事件(MACCE)，是全因死亡，非致死性心肌梗死(MI)，支架内血栓(ST)，非计划性血运重建(PCI或冠状动脉旁路移植术)和卒中的综合。卒中被定义为持续超过24 h的局灶性神经功能缺损，可能源于血管事件，需要住院治疗或导致死亡。次要安全终点事件是12个月出现的心肌梗死溶栓治疗(TIMI)严重出血和轻微出血；TIMI严重出血的诊断标准包括出血性卒中(通过计算机断层扫描或头部磁共振成像确认)或血红蛋白水平降低≥5 g/dl的临床明显的出血性征；如果没有明显发现出血部位，血红蛋白水平降低3～5 g/dl或血红蛋白水平降低≥4 g/dl，则认为TIMI轻微出血[5]。

2 结果

2.1 基线分析 本研究共纳入100例，其中男63例，女37例；年龄37～77岁，中位年龄58岁；口服华法林+硫酸氢氯吡格雷+阿司匹林三联药物为51例，口服利伐沙班+硫酸氢氯吡格雷药物49例。2组患者的高血压、糖尿病、心力衰竭及脑卒中的患病率和CHADS2-VASC评分与HAS-BLED评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组基本临床指标情况

2.2 主要疗效终点事件 对患者随访12个月发现共8例(8.00%)发生MACEE事件，其中非致死性心肌梗死3例(3.00%)，非计划性血运重建1例(1.00%)，卒中4例(4.00%)。华法林组发生MACEE事件5例，占华法林组的9.80%，其中非致死性心肌梗死1例(2.00%)，非计划性血运重建1例(2.00%)，卒中3例(5.90%)，未见发生全因死亡及支架内血栓病例。利伐沙班组发生MACEE事件的人数是3例，占利伐沙班组的6.10%，其中非致死性心肌梗死患者2例(4.10%)，卒中患者1例(2.00%)，未发生全因死亡、非计划性血运重建及支架内血栓病例。进一步采用COX生存分析发现，虽然利伐沙班组较华法林组MACEE事件的发生风险略低，但2组发生MACEE事件的风险差异无统计学意义(P>0.05)。见图1，表2。

图1 2组的MACEE事件的累积危险曲线

表2 2组MACEE事件比较 例(%)

2.3 次要安全终点事件 对患者随访12个月发现共有9例(9.00%)发生出血事件，其中1例发生严重出血，8例为轻微出血；华法林组发生出血事件的人数是8例，占华法林组的15.69%，严重出血1例(1.00%)，主要表现为脑出血；利伐沙班组发生出血事件的人数是1例，占利伐沙班组的2.00%，表现为轻微出血，该组未发现严重出血病例。进一步采用Kaplan-Meier分析出血事件累积风险率曲线，华法林组的出血风险明显高于利伐沙班组，差异有统计学意义(P=0.047)。见表3，图2。

表3 2组出血事件比较 例(%)

图2 2组的出血事件的累积危险曲线

3 讨论

中国人群房颤的总患病率为0.77%，其患病率随着年龄增大而有增长的趋势，有2%～21% 急性冠脉综合征患者合并房颤。阿司匹林和氯吡格雷联用的DAPT是PCI术后支架血栓预防的关键，而OAC在预防房颤相关卒中和体循环栓塞方面有举足轻重的作用。冠心病合并房颤患者PCI术后常需要同时接受阿司匹林、氯吡格雷和OAC，以预防支架血栓形成和房颤引起的血栓栓塞，如何平衡出血与血栓风险使得临床决策常处于两难境地。2015 年我国最新的冠心病介入治疗指南中，建议对于 PCI术后的急性冠脉综合征合并房颤患者，根据其血栓危险分层评估、出血危险分层评估和支架类型等决定抗栓治疗的策略和时间，但是并未作更详细的推荐。所以目前在我国冠心病合并房颤的PCI患者中，术后三联抗栓方案的安全性尚不确定，而双联抗栓方案的药品选择、可否联用NOAC和给药疗程均无临床研究的依据。利伐沙班作为一种NOAC，具有起效迅速、疗效可以预测、无需常规凝血监测和常规调整剂量等优势，已在我国获准用于非瓣膜病房颤患者预防卒中和全身性栓塞，但是其在冠心病合并房颤的PCI术后人群中的应用价值还有待进步探讨。

研究表明，冠心病合并房颤患者的PCI术后三联抗血栓(OAC加DAPT)治疗增加了接受经皮冠状动脉介入治疗的患者出血事件的风险[6-9]，三联抗血栓治疗是大出血并发症发生的独立预测因素[10]。 2016年美国和加拿大对接受经皮冠状动脉介入治疗的心房颤动患者的抗血栓治疗进行更新建议，NOAC优于华法林作为首选的口服抗凝剂。此外，对于大多数患者，应考虑在出院时采用双重治疗方案(口服抗凝药加P2Y12抑制剂单一抗血小板治疗)，即三联疗法仅适用于高缺血/血栓形成和低出血风险且选择时间有限的患者[11]。Gibson等[12]对非瓣膜病的房颤患者行PCI术后用药治疗的安全性与疗效性进行了研究，给予低剂量利伐沙班加P2Y12抑制剂12个月或极低剂量利伐沙班加DAPT治疗1个月，6个月或12个月的相关临床显着出血率低于维生素K拮抗剂加DAPT标准疗法1个月，6个月或12个月。结果显示：3组具有相似的有效率，但是在安全性方面，显示利伐沙班组+氯吡格雷双联抗栓治疗发生总的严重出血事件风险较华法林+阿司匹林+氯吡格雷三联抗栓治疗的减少了88%。其他的相关研究显示：在接受冠状动脉内支架植入术的房颤患者中，每日服用利伐沙班15 mg加P2Y12抑制剂单药治疗或每日服用2.5 mg利伐沙班加DAPT与VKA加DAPT相比有更低的全因死亡率或不良事件住院治疗风险，不良事件主要包括因心血管原因导致死亡或再入院治疗[13,14]。Kerneis等[15]分析PIONEER AF-PCI后发现在接受经皮冠状动脉介入治疗的心房颤动患者中，基于利伐沙班的治疗优于华法林加双联抗血小板治疗，无论INR稳定性如何，均可降低出血效果。另外，经皮冠状动脉介入治疗后接受抗血小板治疗的房颤患者，基于利伐沙班的抗血栓形成方案可以减少总出血事件，包括第一次事件以外的事件[16,17]。

上述研究均是在西方国家冠心病合并房颤的PCI术后人群中进行的。本研究针对中国急性冠脉综合征合并房颤患者PCI术后人群随访1年，结果表明，利伐沙班+氯吡格雷双联抗栓治疗与华法林+阿司匹林+氯吡格雷三联抗栓治疗相比疗效相当，利伐沙班组+氯吡格雷双联抗栓治疗发生MACCE事件风险较三联抗栓治疗减少，但没有明显的统计学意义。安全性评估显示利伐沙班组+氯吡格雷双联抗栓治疗发生总的严重出血事件风险较华法林+阿司匹林+氯吡格雷三联抗栓治疗的减少了88%，有明显的统计学差异。总而言之，急性冠脉综合征合并房颤的中国患者，在PCI术后接受利伐沙班+氯吡格雷双联治疗与传统的华法林+阿司匹林+氯吡格雷三联治疗相比疗效相当，但安全性更高。所以针对非瓣膜性心房颤动患者接受经皮冠状动脉介入治疗的抗血栓治疗，我们的临床实践应该进行调整并转向大多数患者使用利伐沙班加氯吡格雷这一更加安全有效的双重抗栓方案[18]。

然而，本研究还存在一定的限制与不足。(1)本研究是单中心、小样本研究，可能会存在一定的地区人口偏移，在今后的研究中我们将进一步开展多中心、大样本的随机对照研究；(2)本研究随访时间较短，可能遗漏两种治疗的长期的并发症，我们会进一步对这部分人群进行长期的随访以明确两种药物治疗方案的长期影响。

综上所述，急性冠脉综合征合并房颤的中国患者，在PCI术后接受利伐沙班+氯吡格雷双联治疗与传统的华法林+阿司匹林+氯吡格雷三联药物相比疗效相当，但安全性更高，这为利伐沙班+氯吡格雷双联治疗应用于我国房颤患者合并冠心病的PCI术后抗栓治疗方案提供了一定的临床依据。